Імунологія метастазування - загальна онкологія
Відео: Чудаков С.Ю., WG66: Med-IT.EDU 29.09.2016 доповідь
Важливим фактором, що визначає клінічний перебіг злоякісних пухлин і їх потенції до метастазування, є стан клітинного і гуморального імунітету.
Більшість дослідників дотримуються концепції R. Prehn (1970) про значення імунологічного нагляду в процесі виникнення прогресії і метастазування злоякісних пухлин. Їй протиставляється концепція иммуностимуляции пухлинного росту [Burnet, 1976]. Як підкреслює Г. І. Дейчман (1979), обидві ці концепції виходять з уявлення про імунологічному розпізнаванні пухлинних клітин, в результаті чого, за R. Prehn, відбувається відторгнення пухлинних клітин, а по Burnet - стимуляція їх зростання. На підставі критичного аналізу фактів, що підтверджують зазначені концепції і суперечать (низька антигенність і моноклональних характер більшості спонтанних пухлин, відносно високий поріг розпізнавання Т-лімфоцитами специфічного трансплантаційного пухлинного антигену, низька частота спонтанних пухлин у бестімусних мишей). Г. І. Дейчман представив систему доказів важливої ролі в онкогенезе неспецифічної природної резистентності, чому ще в 20 -30-ті роки були присвячені фундаментальні дослідження школи А. А. Богомольця [Богомолець А. А., 1958]. Треба думати, що протипухлинна і протівометастатіческая опірність організму забезпечується взаємодією двох систем: природної резистентності і Т-лімфоїдної системи, відповідальної за специфічний протипухлинний імунітет.
Розрізняють дві пов`язані між собою форми імунної відповіді на пухлину - клітинний, характеризується накопиченням сенсибілізованих до пухлинних клітин лімфоцитів, і гуморальний. Клітинні чинники імунітету зазвичай (але не завжди) мають виражену протипухлинну спрямованість, в той час як гуморальні проявляються неоднозначно. В одних ситуаціях вони діють в синергизме з клітинними факторами і підсилюють протівометастатіческую реакцію, тоді як в інших випадках гуморальніфактори протидіють клітинним, послаблюючи загальний імунну відповідь.
Основна схема взаємодії клітинного і гуморального імунної відповіді зводиться до наступного. Сенсибілізовані до пухлини Т-лімфоцити (клітини-кілери) з`єднуються з пухлинними клітинами і сприяють їх відторгнення. Інша субпопуляція Т-лімфоцитів (клітини-супресори) стимулює розмноження В-лімфоцитів і продукцію ними протипухлинних антитіл.
У літньому віці, а також під впливом різних несприятливих факторів (головним з яких є активація гіпоталамо-гіпофізарної і надниркової системи) відбувається перерозподіл субпопуляцій Т-лімфоцитів зі зменшенням клітин-кілерів і переважанням клітин супресорів. Розвиваючись у своїй імунологічна супресія створює передумови для інфекцій, аутоімунних захворювань, а також для виникнення, прогресії і метастазування злоякісних пухлин.
У міру прогресії пухлини реакції клітинного імунітету знижуються. Розвиток регіонарних і віддалених метастазів відбувається в умовах вираженої депресії киллерной функції лімфоцитів.
Останнім часом отримані докази того, що Т-супресори, а також В-система і показники гуморального імунітету при раку не пригноблений, а депрессіровать. Тому, за сучасними уявленнями, точніше говорити не про імунодепресії, а про іммунодіссоціаціі у онкологічних хворих.
Циркулюючі в крові і лімфі Т- і В-лімфоцити «розпізнають» з`явилися в організмі пухлинні клітини (перший бар`єр). Якщо стан клітинного імунітету задовільний, а пухлинних клітин небагато, то розвиток пухлини може не наступати. В іншому випадку, при формуванні первинної пухлини, в організмі може наступити перерозподіл Т-лімфоцитів (кілерів), які инфильтрируют строму пухлини і стають другим бар`єром, який перешкоджає її поширенню. Функції третього бар`єру беруть на себе регіональні лімфатичні вузли, які можуть порівняно тривалий час перешкоджати формуванню лімфогенних метастазів і подальшої дисемінації пухлини. Тому поряд з оцінкою основних показників клітинного і гуморального імунітету у онкологічних хворих істотне значення набуває імуноморфологія чеський вивчення строми пухлини і регіонарних лімфатичних вузлів.
У багатьох дослідженнях показана виражена інфільтрація строми пухлини лімфоцитами, плазматичними клітинами і макрофагами (при раку молочної залози, шийки та тіла матки, семіноме, хоріонепітеліоме, меланобластома і ін.). Помічено, що виражена лімфоїдна інфільтрація пухлини перешкоджає або віддаляє терміни виникнення регіонарних і віддалених мегастазов, чим і пояснюється сприятливе прогностичне значення цього феномена.
Послідовність залучення лімфатичних вузлів і характер їх гістологічних змін під впливом проникаючих в них пухлинних клітин були багаторазово описані в літературі. Постулюється, що спочатку лімфатичні вузли «пручаються» зростання пухлинних клітин, а коли їх захисний потенціал знижується, пухлинні клітини в лімфатичних вузлах вже більше не погібают- навпаки, вони залишаються життєздатними і дають початок лімфогенних метастазів.
Дійсно, спочатку в лімфатичних вузлах розвиваються процеси, що перешкоджають впровадженню в них і розвитку пухлинних клітин. Ця стадія патологами початку нашого століття була названа Синусно катар. Для останнього характерна картина, властива, як тепер стало відомо, подразнення лімфатичного вузла під впливом будь-якого антигенного стимулу: мікробного, грибкового,
білкового, тканинного і т. д. Отже, синусний катар неспецифичен за своєю природою, він відображає ту обставину, що лімфатичний вузол реагує на пухлину як на джерело антигенного роздратування. В даний час розроблені більш точні критерії иммуноморфологических реакцій регіонарних лімфатичних вузлів у онкологічних хворих. Згідно з рекомендаціями Комітету експертів ВООЗ (1974), виділені три найбільш часто зустрічаються варіанти змін лімфатичних вузлів.
При змінах, що відбуваються по клітинному типу, відзначається гіперплазія паракортикальной зони-первинні лімфоїдні фолікули не розвинені, зародкові центри скорочені, мозкові тяжі не диференціюються. Паракортикальна (Т-) зона «заселяється» Т-лімфоцитами. При змінах, що відбуваються по гуморального типу, відзначається потовщення кортикального шару за рахунок збільшення числа лімфоїдних фолікулів і розростання зародкових центрів. У петлях ретикулоендотеліальної системи зародкових центрів і мозкових тяжів визначається велика кількість великих лімфоїдних клітин, плазмоцитів і макрофагів. Кортикальна (В-) зона «заселяється» В-лімфоцитами. При змішаному типі відзначаються гіперплазія і Т-, і В-зон. У хворих без метастазів в лімфатичні вузли відзначаються гіперплазія Т-зони, а при ураженні регіонарних колекторів - гіперплазія В-зони вузлів. Іншими словами, виражена реакція лімфатичних вузлів по клітинному типу свідчить про повноцінну «киллерной» функції Т-лімфоцитів, здатних оточувати і вбивати надходять в вузли пухлинні клітини. Якщо лімфогенний метастаз все ж формується, то на перших етапах (мікрометастази) в вузлах відзначається підвищена кількість активних Т-лімфоцитів. Деякий час вони виконують бар`єрну функцію, перешкоджаючи подальшої дисемінації. Потім відбувається збіднення лімфатичних вузлів Т-лімфоцитами і при морфологічному дослідженні виявляється реакція вузлів по гуморального типу [Бохман Я. В., 1978].
Таким чином, регіонарним лімфатичних вузлів можна приписувати дві захисні функції - механічну бар`єрну і імунологічну. Перша з цих функцій обмежує і відстрочує широку диссеминацию пухлини. Однак затримку пухлинних клітин в лімфатичних вузлах не можна приписувати тільки механічної фільтрує функції, яка є короткочасною. В значній мірі це відбувається і завдяки імунологічної функції лімфатичних вузлів.
Оскільки зараз вже ніхто не заперечує важливої протівометастатіческой ролі регіонарних лімфатичних вузлів, то, природно, виникає питання, чи не зменшується чи здатність організму хворого протистояти розвитку метастазів, якщо проводиться профілактична лімфаденектомія.
Класичним принципом хірургічного та променевого лікування більшості локалізацій раку є видалення і (або) опромінення не тільки первинної пухлини, а й анатомічної зони її регіонарногометастазування. Тим часом G. Crill (1972) розглядає видалення лімфатичних вузлів як втручання, послаблює захисні сили організму. Автор вважає, що лімфатичні вузли можуть ще активно чинити опір пухлинної інвазії, виробляючи протипухлинні антитіла і продукуючи клітини-кілери. З його точки зору регіонарні лімфатичні вузли, які є важливою ланкою імунологічної захисту організму, необхідно щадити при операції і опроміненні.
Таке уявлення, однак, здається спрощеним і далеко не вичерпує проблеми. В даний час доведено, що імунологічна реактивність при раку не зводиться тільки до «поліцейську службу нагляду», що обгороджує організм від мігруючих ракових клітин. Вона може також викликати індиферентне ставлення організму до пухлинних клітин (толерантність) і, більш того, - феномен прискорення їх зростання [Prehn R., 1976]. Іншими словами, лімфоцити з регіонарних вузлів і протипухлинні антитіла можуть і гальмувати, і підсилювати зростання метастазів. Дотепно сформулював цю проблему Leighton (1967), який вважав, що регіональні лімфатичні вузли можуть стати або згубною пасткою, або оазисом для мігруючих пухлинних клітин. Сукупність наявних експериментальних і клінічних даних дозволяє допустити обидві ці можливості, які детерміновані в часі. У зв`язку з цим концепції G. Crill (1972) представляється односторонньою. Не маючи надійними критеріями оцінки імунного статусу організму в цілому і регіонарних лімфатичних вузлів особливо, він пропонує утримуватися від їх видалення.
Накопичений клінічний досвід свідчить, однак, що при багатьох злоякісних пухлинах так звана профілактична лімфаденектомія (при незбільшених лімфатичних вузлах) є насправді лікувальної, так як покращує віддалені результати у хворих на рак молочної залози [Димарский Л. Ю., 1980], шийки та тіла матки [Бохман Я. В., 1976], зовнішніх статевих органів і ряду злоякісних пухлин.
