Комбінована хіміотерапія - загальна онкологія

Послідовне або одночасне введення двох або більше цитостатиків, що отримало назву комбінованої хіміотерапії, зменшуючи ймовірність виникнення вторинної резистентності, здатне привести до збільшення інтенсивності і вибірковості пошкодження пухлини без зростання побічних ефектів. Умовою позитивного ефекту поліхіміотерапії є дотримання емпірично встановлених і отримали експериментальне підтвердження правил:

1. кожен з препаратів, що застосовуються в комбінації, має бути окремо активний відносно даної пухлини;
2. механізми протипухлинної дії комбінованих цитостатиків з метою уникнення можливих або прояви резистентності повинні бути різними (комбінації цитостатиків з однієї і тієї ж групи - наприклад, алкилирующих агентів або антиметаболітів між собою здебільшого не доцільно);
3. кожен з цитостатиків, складових комбінацію, повинен мати різний спектр (тип) клінічної токсичності, що дозволяє вводити їх в кілька менших, ніж звичайні для монохіміотерапії, або майже повних дозах, без особливого ризику сумації побічних ефектів.

ТАБЛИЦЯ 33. Допустимі поєднання основних протипухлинних препаратів при комбінованій хіміотерапії злоякісних пухлин

Дотримання перерахованих правилами (табл. 33) допомагає в більшості випадків уникнути нераціональних комбінацій. Теоретично підсумком подібних комбінацій може бути: 1) антагонізм (ослаблення терапевтичного ефекту в порівнянні з досягається від монохіміотерапії найбільш активним, що входять в неї цитостатиком і 2) відсутність сумації терапевтичного дії, посилення або поява непередбачуваних побічних явищ. В оптимальному варіанті від раціонального комбінування цитостатиків слід очікувати, що часто спостерігається, терапевтичного синергізму - лікувального ефекту, що перевищує можливий при пухлини цієї локалізації від хіміотерапії будь-яким з поєднуваних препаратів, і до того ж без зростання токсичності.
В якості додаткових факторів, що впливають на результати комбінованої хіміотерапії, обговорюється роль доз, порядку і режимів введення цитостатиків, а також їх підбір за дією на різні фази проліферативного циклу пухлинної клітини. Терапевтичний і побічний ефекти ряду комбінацій цитостатиків коливаються від синергізму до антагонізму в залежності від того, вводяться чи препарати синхронно або послідовно, з якими інтервалами і в якому співвідношенні доз. Для кожної конкретної комбінації оптимальні значення перерахованих параметрів різні і виявити в цьому напрямку загальні закономірності досить складно. У всякому разі виправданими видаються рекомендації уникати відхилень в апробованих «стандартних» схемах і використовувати переважно комбіновану хіміотерапію переривчастими циклами, що забезпечують найбільшу ймовірність отримання терапевтичного синергізму з найменшим ризиком виникнення ускладнень.
З огляду на недостатність клінічних даних ще не можна в повній мірі оцінити практичне значення для комбінованої хіміотерапії вибору цитостатика за впливом на фази клітинного циклу.

Найімовірніше, що одночасне застосування двох або більше фазоспеціфіческіх препаратів, що діють на ідентичні фази циклу, не виправдане, бо це не призводить до очікуваного збільшення числа летально пошкоджених пухлинних клітин. Специфічна дія цитостатиків на строго певних етапах переходу однієї фази циклу в іншу знаходить застосування в комбінованій хіміотерапії для так званої синхронізації пухлинних клітин. Введення фазоспеціфіческого цитостатика здатне привести до содружественного переходу більшості клітин пухлини в наступну фазу, в якій вони піддаються впливу іншого препарату, найбільш активного саме в цій фазі циклу. Подібний прийом «підготовки» пухлини попереднім введенням за 48 год синхронизирующего цитостатика - винкристина, блеомицина, гідроксімочевіни або VM-26 (Теніпозід), підвищуючи вміст у пухлинної популяції клітин в мітотичної фазі, підсилює терапевтичний ефект іншого послідовно застосованого цитостатика і найчастіше, хоча і далеко не завжди з успіхом, використовується при відносно малочутливих до хіміотерапії новоутвореннях.

При всіх теоретичних передумовах практика поліхіміотерапії багато в чому ще залишається емпіричною, що базується на кількох десятках добре вивчених в клініці комбінацій, синергічний протипухлинний ефект яких не завжди піддається поясненню з точки зору наведених правил і експериментальних даних.