Багатостадійність процесу канцерогенезу - загальна онкологія
ГЛАВА 2
СУЧАСНІ УЯВЛЕННЯ ПРО МЕХАНІЗМАХ канцерогенезу
Ідея про те, що канцерогенез включає в себе різні стадії, була висловлена ще в 40-х роках на підставі робіт по індукції пухлин шкіри [Berenblum I., 1974]. Протягом наступних двох десятків років була дана якісна характеристика феноменам ініціації та промоції на моделі канцерогенезу епітелію шкіри мишей. В останні роки стадийность канцерогенезу була показана на моделях експериментального канцерогенезу печінки, сечового міхура, кишечника, матки і багатьох інших органів в дослідах in vivo та in vitro [Турусов В. С., Кобляков В. А., 1986].
Основні положення двухстадийной моделі канцерогенезу можна підсумувати таким чином:
- вплив одного ініціатора або одного промотора недостатньо для індукції пухлин;
- дії ініціатора і промотора не перекриваються в часі;
- частота пухлин збільшується тільки в тому випадку, якщо промотор діє після ініціатора, а не навпаки;
- інтервал між впливом ініціатора і промотора не впливає на кінцеву частоту пухлин;
- частота пухлин залежить лише від дози ініціатора.
Відповідно до цієї концепції, протягом I стадії канцерогенезу (ініціації) відбуваються незворотні порушення генотипу нормальної клітини, внаслідок чого вона переходить в схильне до трансформації стан (латентна клітина). Протягом стадії ініціації канцероген або його активний метаболіт взаємодіє з нуклеїновими кислотами (ДНК і РНК) і білками. Пошкодження в клітці можуть мати генетичний або епігенетичні характер. Під генетичними змінами розуміють будь-які модифікації в послідовності ДНК або числі хромосом. До них відносять пошкодження або перебудову первинної структури ДНК (наприклад, генні мутації або хромосомніаберації) або зміни в кількості копій генів або цілісності хромосом.
В останні роки після відкриття онкогенів була встановлена очевидно найважливіша щабель в багатостадійному канцерогенезі. Виявилося, що в карциномі молочної залози, індукованої у щурів Нітрозометілмочевіна (НММ), міститься активний трансформирующий ген з-На-ras [Sukumar S. et al., 1983]. Трансформують онкогени були виявлені в ДНК клітин раку шкіри, індукованого у миші ДМБА і ТФА, Фібросаркома, викликаної 3-метілхолантреном.
В процесі гепатоканцерогенеза, індукованого у щурів 3-метил-4-диметил-ламіноазобензолом, збільшується експресія протоонкогенов ras і тус, що може вказувати на їх активацію і участь в утворенні карцином. У мезенхімальних пухлинах нирок, індукованих у щурів мегіл (метоксиметил) нітрозаміни, виявлені активовані К-ras і N-ras онкогени. Отримано доказа гельства активації протоонкогенов в системах in vitro [Сейц І. Ф., Князєв П. Г., 1986].
Багато досліджень достовірно свідчать про те, що в неопластической трансформації бере участь не один, а ансамбль онкогенов, мабуть, що визначають різні етапи цього процесу. Для трансформації, наприклад, онкогеном v-Ha-ras необхідні дві стадії для того, щоб «безсмертні» пренеопластіческіе клітини сирійського хом`ячка DES-4 стали неопластичними, в той час як для нормальних клітин може знадобитися три або більше стадій для неопластической трансформації [Barret J ., 1985]. Цей онкоген малігнізуються первинні диплоїдні фібробласти хом`ячка тільки в тому випадку, якщо клітини були попередньо імморталізіровани впливом хімічного канцерогену.
Активація протоонкогенов і перетворення їх в онкогени можуть відбуватися різними шляхами, і точні механізми, якими здійснюють цей процес канцерогенні агенти, до кінця ще не розкриті. Одним з можливих шляхів активації протоонкогенов (зокрема, хімічними канцерогенами) може бути гіпометілірованіе ДНК, т. Е. Зниження в ній рівня 5-метілцітозіна. Важливо підкреслити, що гіпометілірованіе ДНК в тканинах тварин збільшується з віком і може призводити до спонтанного деамінування цитозин ДНК, що супроводжується перетворенням 5-метілцітозіна в тимін, з подальшою транзіциі (5-метілцітозін: гуанін тимін: аденін). Оскільки такі заміни пар основ можуть накопичуватися при старінні, цей механізм може мати принципове значення в віковому збільшенні частоти спонтанних пухлин. Він буде особливо ефективним, якщо відповідні контролюючі гени стануть гіпометілірованнимі. Але навіть при частковому гіпометілірованіе контролюючих ділянок генів (промоторів, енхансером) буде збільшуватися ймовірність того, що канцерогенні впливу на ДНК можуть призводити до неопластичному ефекту опосередковано, через активацію онкогенів [Nyce J. et al., 1983]. На думку авторів, якщо «стара» ДНК гіпометілірована, то менші мутації, що викликають гіпометілірованіе, можуть знадобитися для подолання регуляторного порога.
Фаза промоції канцерогенезу, на відміну від стадії ініціації, оборотна, принаймні, на ранньому етапі неопластического процесу. Протягом промоції ініційована клітина набуває фенотипічні властивості трансформованої клітини в результаті зміненої генної експресії (епігенетичні механізм). Однак для індукції пухлини необхідно тривале і щодо безперервне вплив промотора [Berenblum, 1974].
Промотори надають багатоаспектний вплив на клітини. Вони впливають на стан клітинних мембран, що мають специфічні рецептори до промотор, зокрема активують мембранну протеїн С і підсилюють транспорт гексози- збільшують активність орнитин-декарбоксилази і продукцію поліамінов- впливають на клітинну диференціювання і блокують міжклітинні зв`язку [Slaga Т., 1983].
Відео: Онкологія, хіміотерапія. Поліпшення показників крові
Останнім часом з`явилися докази здатності промоторів, зокрема ТФА, викликати пошкодження ДНК, що супроводжуються: 1) утворенням вільних радікалов- 2) індукцією обміну сестринських хроматід- 3) стимуляцією експресії ДНК-провірусів, деяких ретровірусів. ТФА може посилювати функцію деяких активованих клітинних онкогенів на різних стадіях канцерогенезу. Є також дані про здатність ТФА індукувати злоякісну трансформацію клітин, імморталізованних онкогеном людини. В даному випадку промоторних функція ТФА кооперує з імморталізующей функцією онкогена на клітини-мішені.
Епідеміологічні спостереження також свідчать про те, що канцерогенез у людини є багатостадійний процес. Передбачається, що рак розвивається з одиничною клітини, яка в процесі малігнізації проходить через ряд стадій. Вплив екзогенних канцерогенних агентів, мабуть, модифікує швидкість, з якою клітина переходить з однієї стадії в іншу. Різні агенти по-різному можуть змінювати швидкість многостадийного перетворення. Деякі агенти вибірково впливають на переходи переважно на ранніх стадіях процесу канцерогенезу, тоді як інші - переважно на пізніх стадіях.
В рамках многостадийной моделі канцерогенезу проаналізовані деякі епідеміологічні дані, що дозволяють оцінити вплив на канцерогенез віку під час експозиції [Day N., 1983]. При цьому особливо важливе значення надається таким параметрам, як час після початку впливу, тривалість дії, час після закінчення експозиції і вік осіб в момент початку впливу.
У тих випадках, коли агент діє на ранній стадії розвитку раку, може збільшуватися і кількість клітин, які пройдуть через ці стадії. Але такі клітини повинні проходити всі наступні стадії, перш ніж стати злоякісними. Приріст частоти пухлин, індукованих таким агентом, після припинення дії сповільниться. Якщо ж канцероген впливає на пізні стадії канцерогенезу, то відповідь на початок або припинення дії буде швидший. Як приклади, що ілюструють положення, зазначені вище, можна представити результати спостереження за хворими, що піддалися опроміненню або трансплантації органів. Так, після порівняно короткого опромінення ризик виникнення раку збільшується лише через 10 років і продовжує збільшуватися поступово протягом декількох десятиліть. Це типовий приклад раннестадійного ефекту.
Навпаки, у осіб, які зазнали трансплантації органів, ризик розвитку неходжкінської лімфоми зростає в найближчі 6 міс., Що свідчить про позднестадійном ефекті агентів [Day N., 1983].
По тому, як змінюється ризик виникнення раку в залежності від віку на початку першого впливу канцерогенного агента, також можна судити, діє агент на ранні або пізні стадії. Частота раку в певному віці пропорційна числу осіб в цьому віці. Вплив на частоту раку агента, що впливає на ранні стадії, буде сильно загальмовано, і взаємини між віком при першому впливі і індукованим перевищенням ризику непередбачувані. Прикладом позднестадійного ефекту може бути швидке збільшення частоти раку легкого зі збільшенням віку при першій експозиції з миш`яком і ризик мезотеліоми при певній тривалості впливу, що розглядається як приклад раннестадійного ефекту. Аналіз даних про смертність від раку легенів серед курців і колишніх курців різного віку привів до висновку, що сигаретний дим може діяти як агент ранньо-та позднестадійний [Day N., 1983].
Слід підкреслити, що терміни «ранні» і «пізні» канцерогени не можуть розглядатися як аналоги яких-небудь подій в експерименті. Серед агентів, які зазвичай розглядаються як діючі на ранніх стадіях, є не тільки прямо діють на ДНК, але і перешкоджають дії їх позаклітинних інгібіторів, які пригнічують репарацію ДНК, що стимулюють проліферацію, що приводить до включення пошкодженої ДНК в геном. Серед агентів, що діють на пізніх стадіях, можуть бути не тільки промотори, але і антагоністи гомеостатических механізмів, таких як імунний нагляд, агенти, що стимулюють прогресію злоякісних клітин, і деякі інші. Передбачається, що деякі агенти в певних умовах здатні впливати на ранні або пізні стадії або на обидві стадії. Більш того, певний агент може діяти як раннестадійний для одного типу раку і як позднестадійний - для іншого. Потрібно мати на увазі, що такі терміни, як «ініціація», «промоція», «ранні» і «пізні» стадії, описують тільки феномени, а не механізми канцерогенезу. Кожна із зазначених стадій залучає множинні механізми і різноманітні події, що включають процеси індукції, відбору та ін.
