Спадкова схильність до раку - загальна онкологія
Відео: Здоров`я. Дивні питання про жіночі груди. Генетична схильність до раку. (04.10.2015)
СПАДКОВА СХИЛЬНІСТЬ До РАКУ У ЛЮДИНИ
Останні успіхи молекулярної біології раку прояснили і спростили питання про роль спадкового чинника у виникненні злоякісних `пухлин. З`ясувалося, що рак - генетична хвороба і все без винятку форми раку виникають в результаті мутації в ДНК клітини, яка і дає початок популяції пухлинних клітин. Мутації може піддатися наявний в геномі нормальний ген з перетворенням його в онкоген, або онкоген може бути внесений в клітку ззовні - при вірусної інфекції або іншим шляхом. Для виникнення деяких форм раку потрібна активація двох або більше онкогенів. Мутація, що викликає рак, може бути не тільки генної, але і хромосомної, і геномної.
Незважаючи на генетичну природу всіх раків, далеко не всі вони є спадковими захворюваннями, бо в більшості випадків пов`язані з соматичними мутаціями, які не передаються у спадок. Частка власне спадкових форм раку, за різними оцінками, становить близько 7% всіх злоякісних захворювань.
За характером успадкованого ознаки спадкові форми раку включають такі групи: 1) спадкування гена, що викликає певну форму раку (наприклад, пухлина Вільмса- спадкова ретинобластома) - 2) успадкування гена, що підвищує ризик захворювання на рак, - спадкова схильність до раку (наприклад, пігментна ксеродерма і більшість інших згаданих у цьому розділі захворювань) - 3) полигенное спадкування - пухлина або схильність до неї виникає при поєднанні у хворого декількох спадкових ознак (наприклад, колагенози).
Безпосередні механізми виникнення раку при тих чи інших спадкових захворюваннях в більшості випадків точно не відомі (як не відомі вони і при неспадкових формах раку). В принципі мислимі три можливих механізму: 1) підвищення частоти виникнення мутацій, що трансформують нормальний ген в онкоген- 2) зниження ефективності ліквідації мутацій на рівні клітини-3) зниження ефективності елімінації трансформованих клітин на рівні організму.
До 1-ї, мабуть найбільш численної, групи належать спадкові порушення природного захисту клітин від мутагенів зовнішнього середовища - наприклад, при альбінізмі, де ослаблена захист клітин від УФЛ. Сюди ж слід віднести захворювання, що супроводжуються збільшенням пулу проліферуючих клітин - одним з елементів канкрофіліі [Дильман В. М., 1981, 1983]. Наприклад, якщо спадковий дефект проявляється в зниженні функції якогось органу або тканини (гонад при гермафродитизме, кісткового мозку при порушеннях гемопоезу і т. П.), То це веде до компенсаторної проліферації відповідної тканини, що підвищує ймовірність мутації. При поліпозі товстої кишки, синдромі Гарднера, фіброматоз ясен і т. П. Чітко проявляється підвищена інтенсивність клітинної проліферації, причини якої можуть бути в порушенні метаболізму, наприклад при поліпозі кишечника - в підвищенні рівня холестерину в кишечнику [Broitman S., 1981]. Приклад хвороб 2-ї групи - порушення репарації ДНК: пігментна ксеродерма та ін. [Міхельсон В. М., 1983]. До 3-й групі відносяться прямі спадкові порушення імунітету, а також випадки метаболічної імунодепресії, що спостерігається, наприклад, при хворобі Дауна [Шварц Е. І. та ін., 1978] або при дитячій нейтропенії [Воробйов А. І., 1983].
Дана глава містить по можливості повне зведення спадкових форм раку і спадкових і хромосомних захворювань, що супроводжуються схильністю до раку.
хромосомних порушень
З 22 аутосом і 2 статевих хромосом людини в 15 порушення будови супроводжуються тими чи іншими раками або передраковими захворюваннями, які наведені нижче.
Хромосомні порушення Делеция довгого плеча хромосоми 1 Транслокация в хромосомі 3 Делеция довгого плеча хромосоми 5 Трисомия хромосоми 8
Транслокация в хромосому 9 з хромосоми 22 ( «філадельфійська хромосома»)
Делеция короткого плеча хромосоми 11 Делеция довгого плеча хромосоми 13 Транслокация в хромосому 14 з хромосоми 8, 11 або ж 14 Транслокация в хромосому 15 з хромосоми 17
Делеция довгого плеча хромосоми 20 Трисомія хромосоми 21
Делеция довгого плеча хромосоми 21 Моносомія хромосоми 22 Моносомія Х-хромосоми у жінок
Зайва Х-хромосома
Наявність У-хромосоми при жіночому фенотипі
У разі синдромів Дауна, Клайнфелтера і Шерешевського - Тернера мова йде про хромосомних хворобах, т. Е. Хромосомні порушення є у всіх клітинах організму. Решта наведені тут порушення хромосом зустрічаються лише в частині клітин, в ураженій тканині.
Для інших хромосомних порушень зв`язок з канцерогенезом не знайдено. Вважаємо за доцільне описувати тут клінічну картину тих з перерахованих хромосомних захворювань, які проявляються тільки зазначеними вище раками, - ці описи є в інших розділах цього посібника. Описи хромосомних хвороб, для яких рак не є єдиним проявом, поміщені у відповідних розділах цієї глави.
ХВОРОБИ РЕПАРАЦІЇ ДНК
Термін «хвороби репарації ДНК» з`явився недавно, після того як було виявлено, що в основі деяких спадкових захворювань лежить нездатність репарирувати ДНК від пошкоджень, що викликаються зовнішніми
впливами. Вперше дефект репарації ДНК у людини був виявлений Клівер [Cleaver J., 1969] при пігментного ксеродерма. Надалі отримані дані про можливе порушення репарації і реплікації ДНК ще при декількох спадкових захворюваннях, хоча характер дефекту точно не встановлено [Міхельсон В. М., 1983, 1984].
Пігментна ксеродерма.
Підвищена чутливість до УФЛ з утворенням сонячних ожотв, рясними веснянками та іншими порушеннями пігментації, атрофічними і рубцеві зміни шкіри, ураженням рогівки. На зміненої шкірі і слизових оболонках, як правило, розвиваються пухлини (ризик захворювання на рак підвищений в 1000 разів): базально-клітинні та плоскоклітинні карциноми, меланоми, ангіосаркоми. Відомо кілька клінічних форм хвороби, зокрема при синдромі Де Санктіс - Какьоне шкірні прояви супроводжуються розумовою відсталістю. Частота гена в популяції - 1: 375, частота захворювання - 1: 250000. Дуже важлива рання діагностика, так як повна ізоляція від УФЛ з народження дозволяє уникнути прояву хвороби. При променевої терапії слід враховувати існування форми з підвищеною чутливістю до іонізуючої радіації. Спадкування аутосомно-рецесивне, але деякі форми, можливо, частково зчеплені з підлогою, т. Е. Ген знаходиться в гомологичной частини статевих хромосом.
Анемія Фанконі.
Апласгіческая панцитопенія в результаті прогресуючої недостатності кісткового мозку. Сприйнятливість до інфекцій, кишкові кровотечі, низькорослість, статеве недорозвинення, мікроцефалія, косоокість, серцева недостатність, нефропатії, меланодермия. У 25% хворих розвиваються гострі моноцитарні лейкози, аденоми і карциноми печінки, плоскоклітинний раки шкіри і слизових оболонок. Різко (в 20 - 40 разів) підвищено спонтанний рівень аберацій хромосом.
Спадкування аутосомно-рецесивне, частота гена 1: 350, захворювання - 1: 200 000. гетерозиготних носійство підвищує ризик захворювання на лейкоз: до 5% всіх хворих на лейкоз і 1% вмираючих від будь-якої форми злоякісного новоутворення є носіями цього гена.
Атаксія-телеангіектазії (синдром Луї-Бар).
Прогресуюча мозочкова атаксія з симетричними телеангіектазії на шкірі обличчя і кон`юнктиви очей, затримкою розумового розвитку та порушеннями імунітету. У 10-12% випадків супроводжується розвитком лімфом, гострих і хронічних лейкозів, раку яєчників, шлунка, пухлин мозку. У частині клітин є маркерная перебудова в хромосомі 14- лімфоцити з такою перебудовою дають лейкемические клони. Збільшено частоту спонтанних аберацій хромосом. Спадкування аутосомно-рецесивне, зустрічається з частотою 1: 100000. До 5% всіх вмираючих від раку є гетерозиготними носіями гена атаксії-телеангіектазії.
Відео: Лабораторія молекулярної онкології
Синдром Блума.
Карликовість з порушеннями пігментації шкіри, еритемою на обличчі, деякими ознаками передчасного старіння, інтелект зазвичай не страждає. Характерні гострі лейкози, карциноми кишечника і мови. Частота спонтанних аберацій підвищена в 20 - 30 разів. Спадкування аутосомно-рецесивне.
Прогерія (передчасне старіння).
Класифікація хвороб передчасного старіння не усталилася через велику їх рідкості. Зазвичай розрізняють прогерію дорослих (синдром Вернера) і прогерію дітей (синдром Хатчінсона - Гілфорда). Обидві форми проявляються раннім старінням, але перша починається з періоду статевого дозрівання, а друга - з народження. Спостерігаються всі ознаки старіння - атеросклероз, катаракта, зморшкуватість шкіри, посивіння і випадання волосся і т. П. У 10% хворих з синдромом Вернера розвиваються фибро- і остеосаркоми, аденокарциноми молочних залоз- для синдрому Хатчінсона - Гілфорда малигнизация не настільки характерна. При синдромі Хатчінсона - Г Ілфорд виявлена нездатність клітин звільнятися від зшивок ДНК - білок [Міхельсон і ін., 1984]. Спадкування, мабуть, аутосомно-рецесивне.
