Виживання - загальна онкологія

ВИВЧЕННЯ ВИЖИВАНОСТІ І ІНДИВІДУАЛЬНИЙ ПРОГНОЗ ПРИ ЗЛОЯКІСНИХ ПУХЛИНАХ

Необхідність в науково обгрунтованих критеріях оцінки виживаності онкологічних хворих стає все більш нагальною, бо вони є єдиними кінцевими показниками рівня проведеної діагностичної, лікувальної та організаційної роботи. Саме тому показник виживання повинен стати «інструментом» оцінки лікувальних впливів, багато в чому залежать не тільки від якості виконання останніх, але і в тій же (якщо не більшою мірою) від особливостей перебігу злоякісних пухлин. З цієї точки зору вивчення виживаності не може обійтися без пильного розгляду злоякісного новоутворення не лише як нозологічної одиниці, але і як біологічного феномена.
Але для того, щоб показник виживаності з надійного опорного критерію діяльності клініцистів і організаторів охорони здоров`я не перетворився на джерело дезінформації, необхідно дотримуватися строго регламентованої методології.
Вивчення виживаності складається з трьох основних етапів: 1) підготовка даних (формування групи спостереження) - 2) розрахунок показників вижіваемості- 3) оцінка показників виживання.

Формування групи спостереження

Група спостереження - це група взятих під спостереження в точно визначені строки хворих, стан яких контролюється протягом певного періоду часу.
При формуванні групи спостереження повинні бути виконані наступні дві умови: 1) група повинна бути однорідною за формою злоякісної пухлини (наприклад, або тільки рак шлунка, або тільки рак молочної залози) - 2) для всіх спостережень, що входять в групу, повинні бути обрані однакові точки відліку (проміжок часу).
За точку відліку можуть прийматися наступні моменти: 1) дата появи першого сімптома- 2) дата постановки діагноза- 3) дата початку лікування.
Крім зазначених, іноді використовуються і інші моменти, наприклад дата госпіталізації. Дослідник має право обрати будь-яку із зазначених точок. Однак, якщо мова йде про оцінку лікувальних впливів, то в якості точки відліку рекомендується приймати для нелікованих хворих дату початку лікування, а для хворих, які не отримували в силу будь-яких причин лікування, - дату прийняття рішення не проводити протипухлинного лікування.
За час початку лікування приймається дата, коли хворому з приводу виявленого онкологічного захворювання було розпочато спеціальне лікування. Підкреслимо, що вона не обов`язково збігається з часом госпіталізації. Так, наприклад, для хворих на рак молочної залози, оперованих в стаціонарі після попереднього опромінення в амбулаторних умовах, за час початку лікування приймається дата початку променевого впливу, а не дата оперативного втручання.
Наступним завданням є визначення термінів початку і закінчення дослідження. Наприклад, датою початку дослідження є 01.01.65 р, а датою його закінчення - 31.12.71 р

При цьому не рекомендується включати в групу спостереження хворих, які лікувалися не тільки в рік закінчення дослідження, але і в попередній рік, що обумовлено необхідністю отримання даних про прослеживании хворих протягом не менше року *.
* Якщо за окремий інтервал спостереження приймається інший проміжок часу (наприклад, місяць), то висловлене положення залишається дійсним для прийнятого тимчасового підрозділу.
Отже, в наведеному прикладі група спостереження повинна бути обмежена хворими, лікувалися в 1969 р
Залежно від того, який час виживання має бути визначено, позначається і період спостереження, т. Е. Період часу, протягом якого проводиться спостереження за хворими, включеними в досліджувану групу.
Який період часу слід вважати достатнім для обґрунтованих суджень і оцінок з приводу різних методів лікування і чи існує взагалі термін, після закінчення якого можна стверджувати про повне зникнення ризику померти від злоякісного новоутворення? З теоретичних позицій на таке питання слід дати негативну відповідь, бо практично не існує злоякісних пухлин, подальше прогресування яких не могло б початися через багато років після закінчення первинного лікування.
Однак у практичній діяльності доводиться орієнтуватися на цілком конкретні періоди часу. Для більшості злоякісних новоутворень найбільш прийнятним терміном є 5 років.
У той же час існують злоякісні пухлини, протягом яких носить порівняно тривалий характер. До них відносяться такі новоутворення, як рак молочної залози, в ще більшому ступені - рак шийки та тіла матки, для яких можуть бути рекомендовані більш тривалі терміни контрольного спостереження, наприклад 10 років. Однак для таких швидкоплинних пухлин, як рак підшлункової залози або стравоходу, буває достатнім 1 або 3-річний період спостереження.
Відповідно характеру перебігу злоякісного новоутворення визначається і тривалість окремих інтервалів, на які поділяється період спостереження, або час виживання. Для порівняно повільно протікають пухлин такі інтервали рівні, як правило, 1 році, а для швидкоплинних пухлин - в середньому 3 міс.

опис спостережень

Коли йдеться про групу спостережень, перш за все мається на увазі, що вона складається з числа спостережень n, кожне з яких описує хворого. У такому описі слід розрізняти дві частини: обов`язкову та необов`язкову інформацію. Перша складається з ознак, без яких задумане вивчення виживання хворих не може бути здійснено, оскільки вони входять в обов`язкову програму дослідження. Обов`язковий характер інформації і представляють її ознак визначається самим дослідником. Наприклад, прийнято рішення вивчити виживаність в залежності від статі, віку, типу росту пухлини, гістологічної будови, стану регіонарних лімфатичних вузлів в виду лікування. В цьому випадку всі перераховані ознаки повинні увійти в обов`язкову частину інформації.
У той же час при обробці матеріалів завжди корисно не нехтувати описом та інших ознак, які можуть виявитися корисними (високоінформативними) для судження про виживання досліджуваної групи хворих.
Таким чином, кожне з спостережень, що входить в досліджувану групу, представлено рядом ознак, а їх опис має бути однотипним для всіх без винятку спостережень.

Опис життєвого статусу хворого в процесі спостереження.

До моменту закінчення дослідження хворий може бути або живим, або померти або ж зникнути з-під спостереження в той чи інший відрізок часу, що входить в період спостереження.
У свою чергу, про хворих, живих в момент завершення дослідження, бажано мати мінімум інформації про стан їх здоров`я: 1) живий без ознак пухлини-2) живий з ознаками пухлини: а) рецидив, метастази- б) наявність первинної пухлини.
Хворих, які померли протягом періоду спостереження, рекомендується відповідно причини смерті поділити на дві основні групи: 1) помер від раку (рецидив, метастази, прогресія первинної пухлини) - 2) помер без ознак пухлини (від інтеркурентних захворювань).
Особливу увагу повинні залучити хворі, що входять в рубрику зниклих з-під спостереження. Ці спостереження складаються з двох груп. До першої відносяться хворі, зв`язок з якими в силу ряду причин була загублена до моменту закінчення дослідження, але які були взяті під спостереження таку кількість років тому, яке або дорівнює досліджуваного часу виживання (наприклад, 5 років), або перевищує його. Друга група представлена хворими, включеними в групу спостереження пізніше моменту, від якого до закінчення дослідження повинно пройти необхідне для визначення повного часу виживання число років. Наприклад, при датою закінчення дослідження для розрахунку показників 5-річної виживаності 31.12.79 р такими спостереженнями будуть хворі, ліковані пізніше 31.12.74 р, т. Е. Хворі, які не могли бути простежено повні 5 років. Іншими словами, в цю групу входять хворі, ліковані в 1975-1977 р Нагадаємо, що, як уже зазначалося вище, хворих, які лікувалися в рік закінчення дослідження і в попередньому році (у даному випадку в 1979 і 1978 рр.), Не рекомендується включати в досліджувану групу спостереження.
Таким чином, хворих, що входять в групу зниклих з-під спостереження, слід визначити як хворих, які не простежених протягом всього обраного періоду спостереження, але колишніх живими в момент останнього контакту з ними (англ. - Lost to follow up, lost of sight) .

Підготовка даних для розрахунку показників виживаності

Для отримання показників спостерігається, скоригованої і відносної виживання необхідний мінімум інформації, представленої такими ознаками: пів вік (число повних років на момент початку спостереження) - дата початку спостереження (місяць і рік) - дата останнього контакту з хворим (місяць і рік) - стан життєвого статусу на момент останнього контакту (живий або помер) - наявність або відсутність ознак пухлини на момент останнього контакту з хворим.
Наведемо приклад підготовки необхідних даних у вигляді зразка списку хворих, які лікувалися в період з 1962 по 1977 р Час початку дослідження - 1962 р, час його закінчення-31.12.79 р (табл. 41).
Порядок розташування спостережень в списку відповідає календарним рокам, а всередині останніх - дат початку лікування.
Особливу увагу слід звернути на заповнення останньої колонки. Необхідно підкреслити, що в ній позначений рік спостереження, коли про хворого в останній раз отримана інформація, а не число років, протягом яких хворий перебував під наглядом. Так, наприклад, хворий 1 помер через 7 міс. після початку лікування, т. е. перший рік був для нього останнім роком спостереження. Пацієнт 20 прожив 6 років 11 міс-отже, останній раз відомості про нього були отримані на 7-му році спостереження. Про хворий 19 відомо, що вона була жива 4 роки 10 міс. від моменту початку лікування, після чого зв`язок з нею перервався. Іншими словами, ця пацієнтка зникла з-під спостереження на 5-му році. Про хворий 48, леченной в серпні 1977 р є інформація, що вона була жива через 1 рік 9 міс. після початку лікування, т. е. на 2-му році спостереження. Однак у зв`язку з припиненням дослідження подальша доля її невідома.
Отже, ці дві хворі (19 і 48) увійдуть в рубрику зниклих з-під спостереження.

ТАБЛИЦЯ 41. Зразок списку спостережень

* Відмічені випадки смерті від інтеркурентних захворювань.
Примітка. Колонка 2: м - чоловік, ж - жінка-колонка 6: ж - живий, у - помер.

Зрозуміло, крім дуже скороченого варіанту даних, зазначених у наведеному зразку списку, про кожного хворого рекомендується зібрати і інші відомості, що стосуються чинників, що характеризують організм, пухлина і лікування, т. Е. Всіх тих ознак, які можуть надавати помітний вплив на показники виживаності.

Види виживання і методи розрахунку її показників.

В даний час основним і найбільш коректним методом розрахунку показників виживаності є динамічний (актуаріальному) * метод, за допомогою якого можна отримати три види виживання: 1) спостерігається (англ. Observed survival Rate) - 2) скоригована (англ. Adjusted survival Rate) - 3) відносна (англ. Relative survival Rate).

* Синоніми - метод таблиць тривалості життя, метод таблиць дожиття (англ. Life table method).
Збірник інструкцій з питань opганизации онкологічної допомоги, профілактики, діагностики та лікування злоякісних пухлин і передпухлинних захворювань (М., 1956) - Збірник офіційних вказівок по організації онкологічної допомоги (Л., 1985).

Динамічний метод формувався як основний інструмент визначення показників виживаності у міру накопичення даних про віддалені результати лікування хворих на хронічні захворювання та вдосконалення математичного апарату обробки накопиченої інформації [Березкін Д. П. і ін., 1980 Березкін Д. П., 1982, 1985 Напалков Н. П., Березкін Д. П., 1982- Berkson J., Gage R., 1950 Gutler S., Ederer F., 1958 Ederer F. et al., 1961].
Головним достоїнством динамічного методу є можливість використання всієї інформації, яка є в розпорядженні дослідника. Перш за все мова йде про можливість включення в групу, для якої, наприклад, визначається показник 5-річного виживання, і тих хворих, які були взяті під спостереження менш 5 років тому. Розглянутий метод дозволяє також розрахувати показники погодовой (внутрішньорічної) виживання, що особливо важливо для отримання уявлення про динаміку виживання відповідно як окремих інтервалах, так і всього періоду спостереження.
ТАБЛИЦЯ 42. Матриця розрахунку показників спостерігається виживання

Прямий метод заснований на простому співвідношенні числа хворих, які пережили контрольний термін, і числа хворих, взятих під нагляд на початку дослідження. Можливості цього методу обмежені отриманням показників виживання лише за умови, що всі хворі були взяті під спостереження не пізніш моменту, від якого до закінчення дослідження повинно пройти необхідне для визначення повного часу виживання число років (див. Розділ «Прямий метод визначення показників виживання»).

Динамічний (актуаріальному) метод розрахунку показників виживання.

Для розрахунку показників спостерігається виживання складається матриця (табл. 42), для якої необхідні такі вихідні дані (обведені пунктирною лінією): 1) число хворих на початок періоду спостереження - Nx- 2) число хворих, які померли протягом кожного інтервалу спостереження, - М (- 3) число хворих, які зникли з-під спостереження, т. е. число хворих, колишніх живими в момент останнього контакту з ними протягом кожного інтервалу спостереження, - L f. Ці вихідні дані заносяться в перший рядок колонки 2, а також в усі рядки (за винятком останньої) колонок 3 і 4.
Розрахунок числа хворих, які залишаються в живих до початку кожного наступного інтервалу спостереження, N (колонка 2), проводиться таким чином:
(1)
Іншими словами, ці числа отримують шляхом послідовного вирахування суми померлих і зниклих з-під спостереження хворих протягом попереднього інтервалу спостереження (М + + Ц) з числа хворих, живих на початок цього інтервалу (N).
Визначення розрахункового числа хворих, що піддавалися ризику померти протягом кожного спостереження, N, (колонка 5), обчислюють за формулою:
(2)
Наведена формула (2) базується на припущенні, що хворі, які зникли з-під спостереження протягом кожного інтервалу спостереження, зникали рівномірно, т. Е., Наприклад, будь-який місяць року містить однакове їх число. Отже, загальне число хворих, які зникли з-під спостереження протягом інтервалу спостереження, монотонно зростає від початку до його кінця. При такому допущенні розрахункове число хворих Nj можна визначити як полусумму числа хворих на початок інтервалу Nj і числа простежених хворих на кінець цього інтервалу, т. Е. Як число хворих, простежених на середину інтервалу спостереження:

Показник смертності для кожного інтервалу спостереження (колонка 6) розраховується за формулою:
(3)
Матриця розрахунку скоригованої виживаності приведена в табл. 43 і відрізняється від матриці розрахунку спостерігається виживання тим, що колонка, що містить число померлих протягом кожного інтервалу спостереження Mj, розділена на дві: 3а і 3б. Перша з них (За) містить число померлих протягом інтервалу спостереження, у яких були виявлені ознаки пухлини (Mj1), а друга (3б) - число хворих, у яких в момент смерті не було виявлено ознак пухлинного захворювання (М-).
При розрахунку показників скоригованої виживаності хворі, представлені в колонці 3б (М), прирівнюються до хворих з колонки 4 (L-), т. Е. До зниклих з-під спостереження. При цьому виходять із припущення, що хворі, які померли протягом інтервалу спостереження від іншої причини, уникли ризику померти від злоякісної пухлини.
Вихідні дані (обведені пунктирною лінією) заносять в перший рядок колонки 2 і в усі рядки (за винятком останньої) колонок 3а, 3б і 4.
Число хворих на початок кожного інтервалу спостереження обчислюється за формулою:
(7)
Розрахункове число визначається за формулою:
ТАБЛИЦЯ 43. Матриця розрахунку показників скоригованої виживаності

(8)
Показник смертності розраховується наступним чином:
(9)
Інші показники виходять таким же чином, як і при розрахунку спостерігається виживання.
Правильність заповнення вихідних статистичних даних (колонки 2, 3а, 3б і 4) в даному випадку перевіряється за допомогою формули:
(10)
Вивчення смертності тільки від прогресування пухлинного процесу дозволяє уточнити показник виживання, який може виявитися вищим, ніж показник спостерігається виживання.
Показник скоригованого виживання слід оцінити як найбільш точний критерій, що дозволяє визначити дійсну величину, смертності від основного захворювання. Саме тому він особливо корисний при оцінці виживання груп хворих, що відрізняються за такими істотних факторів, як стать, вік і ін.
Конкретні приклади розрахунку показників спостерігається і скоригованої виживаності наведені в наших роботах [Березкін Д. П., 1982].

Розрахунок показника відносної виживання.

Далеко не завжди в розпорядженні дослідника є достовірні відомості про причину смерті онкологічних хворих, щоб розрахувати показник скоригованого виживання. Тому для визначення дійсного ризику померти від прогресування пухлинного процесу використовують показник відносної виживання, який визначається за формулою:
(І)
де Рг - показник відносної виживання за i років- Pj - показник спостерігається виживання за i років- Рх. - Показник очікуваної виживаності відповідної групи так званого здорового населення за i років- i - число років, за яке визначаються показники виживаності.

ТАБЛИЦЯ 44. Таблиця 5-річного дожиття здорових (з 1966 р)