Взаємодія канцерогенів з нуклеїновими кислотами - загальна онкологія
До теперішнього часу виявлено безліч продуктів взаємодії електрофільних метаболітів канцерогенних речовин з нуклеїновими кислотами (аддуктов).
8. Схема метаболізму ДМГ.
Серед ПАУ в найбільшій мірі охарактеризовані аддукти БП, які утворюють з основами нуклеїнових кислот його активний метаболіт - анти-7,8-діол-9,10-епоксид. При цьому найбільше утворювалося його аддуктов з атомом гуаніну і в значно меншій мірі - з атомом аденіну.
Утворюють аддукти з ДНК і діолепоксіди інших канцерогенних ПАВ [Singer В., Grunberger D., 1983].
Якщо метаболіти ПАУ утворюють аддукти головним чином з атомом гуаніну, то для метаболітів ароматичних амінів характерно зв`язування і з іншими атомами основ нуклеїнових кислот, в тому числі з С8-атомом гуаніну [Singer В., Grunberger D., 1983].
Взаємодія алкилірующих канцерогенів з нуклеїновими кислотами вивчено значно більш докладно. Реакція ця у нітрозамінів і у деяких інших канцерогенів, включаючи азо-, гідразо-, гідроксісоедіненія і алкілтріазени, здійснюється за допомогою одномолекулярного нуклеофільного заміщення, або SN1-реакції, при якій алкілування виробляє алкілуючі метаболіт, що утворюється з відповідного з`єднання. Ця реакція характеризується високою спорідненістю алкилірующего метаболіту до атомам кисню.
ТАБЛИЦЯ 1. Ступінь алкилирования ДНК метілнітрозомочевіной (МНМ), метілметаісульфонатом (ММС), етілнітрозомочевіной (ЕНМ) і етилметансульфонату (ЕМС)
Примітка. АЛЕ - не виявлені.
Такі алкілуючі агенти, як алкілалкансульфонати і алкілсульфати, реагують допомогою бімолекулярного нуклеофільного заміщення, або SN2-peaкціі, при якій відбувається прямий перенос алкильной групи. Ця реакція характеризується набагато меншим спорідненістю до атомам кисню (табл. 1).
Значні коливання в рівні алкилирования нуклеїнових кислот можуть спостерігатися в різних органах тварини, що визначається головним чином неоднаковою здатністю окремих тканин метаболизировать НС. Алкілуючі метаболіти канцерогенів прямої дії реагують з клітинними компонентами в різних тканинах в більш-менш однаковою мірою. З іншого боку, метилирующей агенти Алкілуючі їх в значно більшому ступені, ніж етілірующіе, а нитрозосоединения з більшою алкильной ланцюгом реагують з нуклеїновими кислотами ще слабше [Margison G., O&rsquo-Connor P., 1979].
У 3- і 7-алкілпурін-нуклеотидів дуже нестабільна N-гликозидная зв`язок. Тому освіту таких метилованих пуринів збільшує ймовірність депурінірованія ДНК в 105 разів. В результаті депурінірованія з ДНК губляться відповідні алкілірованние пурини, які потім можуть бути знайдені в різних рідинах організму. Зміни в первинній структурі ДНК, які наступають в результаті втрати відповідного підстави, роблять її чутливою до лужного гідролізу в цих ділянках, і ланцюг зазвичай розривається між дезоксирибозою і фосфатним залишком. Однак освіту ПРО6-алкіл- гуаніну НЕ дестабілізує N-гликозидную зв`язок ДНК, і під час відсутності процесу репарації цей продукт дуже стабільний [Singer В., Grunberger D., 1983].
Стійкість етилованого пуринів вивчена ще недостатньо, проте наявні відомості вказують на те, що вона вище, ніж у відповідних метилованих продуктів. Ще менш відомо про стабільність в ДНК алкілованих пиримидинов, але відомі дані свідчать про те, що при фізіологічних умовах вони відносно стійкі.
На відміну oт ДНК, освіту алкілованих підстав в РНК не впливає на стабільність N-гликозидной зв`язку, тому відповідні продукти в її молекулі дуже стійкі [Singer В .. Grunberger D., 1983].
