Активні онкогени і багатостадійний канцерогенез - загальна онкологія
Відносна простота генетичних перетворень, що призводять до активації протоонкогенов ras і пий і малігнізації реципієнтних клітин, дозволяє припускати, що зміни в локусах цих генів не можуть бути достатніми, щоб контролювати весь спектр фенотипічних змін, що мають місце в клітинних популяціях в динаміці канцерогенезу. Поруч авторів було висловлено припущення, що допускає можливість залучення онкогенів сімейств ras і пий в стадію ініціації канцерогенезу [Barbacid М., 1986]. Сьогодні це положення повністю підтверджено, принаймні для деяких експериментальних систем [Сейц І. Ф., Князєв П. Г., 1986].
На прикладі канцерогенезу епітелію шкіри мишей, індукованого ДМБА, поруч авторів було визначено три стадії перетворення нормальних клітин у злоякісні. Початкова стадія - ініціація канцерогенезу - обумовлена активацією протоонкогена з-На-ras, яка супроводжується заміною підстави ДНК аденіну на дезокситимидина в 61-м кодоні для онкобелка р21с-на. Поява в клітці мутантного онкобелка р21 c-Ha-ras призводить до блоку диференціювання базальних клітин епітелію шкіри. Проміжна стадія - проліферація ініційованих клітин, яка викликається нанесенням на епітелій ТФА або впливом інших факторів, наприклад гормональних, в разі канцерогенезу молочної залози у молодих самок, які отримали одноразово ін`єкцію НММ. Стадія проліферації може обумовлюватися також активацією додаткового протоонкогена (наприклад, з-тус або інших «ядерних» онкогенів), здатного забезпечити аутокрінную проліферацію ініційованих клітин і кооперувати з функцією онкогенов типу ras [Weinberg R., 1985]. Заключна стадія - прогресія злоякісних ознак, контрольована повторним активує генетичним подією, відповідальним за незворотну прогресію пролиферирующих папілом шкіри в карциноми [Barbacid М., 1986]. Ця стадія канцерогенезу може, мабуть, супроводжуватися «додаткової» активацією онкогена c-Ha-ras, реєструється на рівні локусу гена у вигляді ампліфікації, втрати однієї алелі гена і перебудови його фланкують послідовностей. Саме на цій стадії канцерогенезу слід очікувати змін у антіонкогенов і активації нових, комплементаціонних онкогенов.
У разі канцерогенезу епітелію молочних залоз щурів, індукованого НММ, розвитку власне карцином не передували пренеопластіческая стадія, обумовлена морфологічними методами. Однак, як зазначалося вище, в цій модельній системі чітко простежувалося вплив на канцерогенез ряду факторів. З одного боку, в протоонкогенах c-Ha-ras відбувалася заміна в 12-м кодоні одного підстави ДНК на інше, а з іншого - вплив факторів диференціювання (дозрівання) молочних залоз молодих самок і естрогенів [Sukumar S. et al., 1983] .
На прикладі неоплазм тварин, викликаних канцерогенними речовинами і фізичними агентами, встановлено, що молекулярними мішенями дії прямих мутагенів або їх метаболітів можуть бути високоспецифічні генетичні локуси спадкового апарату клітини, що містять протоонкогени. В принципі, це гени, які контролюють ріст і диференціювання певних клітин. Найбільш уразливими щодо дії канцерогенів, мабуть, є протоонкогени сімейства ras, активуються практично в 90% випадків карцином молочних залоз щурів і раків шкіри мишей. Механізм активації протоонкогенов сімейства ras пов`язаний з замінами основ ДНК, що піддаються в разі дії алкилірующих канцерогенів «нефізіологіческого» метилированию або етилування. Два різних за механізмом дії канцерогену здійснюють процес ініціації туморогенезу за допомогою активації одного типу протоонкогена, але має альтернативний варіант точковой мутації [Barbacid М., 1986]. Патогістологічна многостадийность малігнізації епідермісу шкіри мишей знаходить своє підтвердження на молекулярному рівні. Вона супроводжується на стадії ініціації появою специфічної мутації в протоонкогенах, а потім у взаємодії функцій онкобелка р21 з-ras з функціями ТФА або інших онкогенів.
Експериментальні системи хімічного канцерогенезу досить зручні для вивчення стадій малігнізації клітин-мішеней і молекулярно-генетичних подій, залучених в цей процес. Вдалося встановити причетність онкогенов типу ras і erb B (neu) до ініціації канцерогенезу. Але тільки ці сімейства онкогенов беруть участь в стадії ініціації? Ці ж експерименти показали також і недостатність лише однієї точковой мутації для контролювання всіх характеристик малігнізуватися клітини.
У дослідженнях in vitro отримані аналогічні дані, які підтверджують, з одного боку, припущення про необхідність функції онкобелка р21 c-Ha-ras в ініціації канцерогенезу, а з іншого - свідчать про відносну «недостатності» функції онкогенів сімейства ras для малігнізації реципієнтних клітин.
