Характеристика канцерогенної дії хімічних сполук - загальна онкологія

Поліциклічні ароматичні вуглеводні, гетероциклічні сполуки

10. Активні ділянки молекули ПАВ.

До цієї групи належать хімічні речовини з трьома і більше конденсованими бензоловими кільцями, наприклад 7,12-діметілбенз (а) антрацен і БП, а також сполуки, що мають гетероциклічні атоми азоту, наприклад 9-метил-3,4-бензакрідін і 4-нітрохінолін -М-Оксиджен мошонки сажотрусів, вперше описаного в 1775 р англійським лікарем П. Потті. Пізніше ці спостереження лягли в основу концепції Р. Вірхова про роль хронічного роздратування у виникненні пухлин. Грунтуючись на цих уявленнях, в 1915 р вперше в світі Ямагіва і Ішикава индуцировали у кроликів пухлини шкіри шляхом тривалого змазування вушних раковин кам`яновугільної смолою. Цими та наступними дослідженнями було закладено фундамент експериментальної онкології, дала потужний поштовх проведенню численних робіт з вивчення і виявлення конкретних хімічних сполук - індукторів пухлини.
Завдяки дослідженням Кіннуея, Кука та Хайджера в 1930-1932 рр. були ідентифіковані хімічні речовини, відповідальні за розвиток пухлин. Ними виявилися деякі флюоресцирующие в УФЛ ПАУ, виділені з висококиплячих фракцій кам`яновугільної смоли. Найбільш активним був БП. Канцерогенними властивостями володів також 1,2,5,6-дибензантрацен і особливо 7,12-диметил-бенз (а) антрацен і 20-метилхолантрен. Виділення хімічно чистих індукторів пухлин стало поворотним моментом у розвитку онкології і визначило на багато десятиліть подальший плідний розвиток теоретичних і практичних досліджень. Було встановлено надзвичайно широке поширення в природі канцерогенного БП. У переважній більшості випадків він має антропогенне походження. БП виявляється як продукт неповного згоряння в тютюновому димі, в відпрацьованих газах автотранспорту, в димі доменних та інших печей, в продуктах копчення і т. Д.
У дослідах на тваринах було показано, що як БП, так і цілий ряд інших ПАУ викликають розвиток пухлин, як правило, на місці їх аплікації. Так, при підшкірному введенні у щурів і мишей виникали саркоми підшкірної клітковини, а при змазуванні шкіри у мишей і кроликів розвивалися карциноми.
Встановлено канцерогенні властивості ряду гетероциклічних азотовмісних бензакрідінов, тріціклохіназоліна, 4-нітрохінолін-Н-оксиду. Ці сполуки також, як правило, індукують пухлини на місці їх введення.
З вивчених декількох сотень ПАУ лише невелике число виявилися канцерогенними. Ці експериментальні дані були покладені в основу теоретичних розрахунків електронної структури ПАУ, що володіють і не володіють канцерогенними потенціалами [Pullman A., Pullman В., 1955].
Виходячи з активності зв`язку тетраокісі осмію з молекулою фенантрену в 9-10-й позиції, було висловлено припущення, що аналогічна зв`язок може мати місце і в соматичних клітинах при контактах їх з канцерогеном. Надалі було встановлено, що для позиції 9-10 характерна найбільша електронна щільність. Ця ділянка молекули був названий «К-районом» (рис. 10). Однак активність молекули визначає також стан «L-району», т. Е. Району з активними атомами в мезоположеніі- для бенз (а) антрацену це атоми вуглецю в 7-м і 12-м положеннях. Найбільш виражена канцерогенність для з`єднань, в яких «К-район» поєднується з неактивним «L-районом». На підставі висунутої теорії електронної структури вдалося успішно передбачити канцерогенну активність ряду бензакрідінових з`єднань, дибензил (1,2,7,8) пірену і ін.
Слід, однак, зазначити, що електронна теорія не може претендувати на універсальність, так як в деяких випадках ПАУ виявлялися канцерогенними навіть при відсутності або при блокаді «К-району» (ряд похідних флуорантрена). Введення алкільних заступників збільшувало канцерогенну активність, подовження алкильной ланцюжка знижувало її. Чи не підтвердилися також теоретичні розрахунки, згідно з якими введення гетероциклічних атомів має знижувати канцерогенну активність. Так, наприклад, гетероциклический тріціклохіназолін насправді виявився активним канцерогеном.
Надалі були зроблені спроби пов`язати канцерогенність ПАУ з так званої областю «затоки» фенантренового фрагмента структури [Jerina D., Lehr R., 1977].
Показано, що діолепоксіди області «затоки» мають більшу канцерогенну активність, ніж діолепоксіди з функціональними групами в інших положеннях молекули [Кобляков В. А., Ягужанскій Л. С., 1983 Digovani Y., Juchau М., 1980].
Відомі, однак, з`єднання, що не мають в структурі області «затоки», але що володіють вираженою канцерогенною активністю (наприклад, 9,10-діметілантрацен, метілкоранен і ін.).

Більшість ароматичних азосоединений відносяться до азобарвникам. Для них характерна наявність двох або більше азогрупп. Залежно від цього вони можуть поділятися на моно-, ди-, три- і більше азопроізводние. Азобарвники застосовують для фарбування натуральних і синтетичних тканин, для кольорового друку в поліграфії, в косметиці, кольоровій фотографії і т. Д. До них відносяться моноазобензол, N, N`- диметил-4-аміноазобензол.
Вперше канцерогенні властивості азосоединений були виявлені в 1935 р Сазак і Іошіда. При згодовуванні щурам азокрасителя ортоаміноазотолуола вони виявили у тварин розвиток пухлин печінки. Слідом за цим в 1937 р Киносита індукував у щурів пухлини печінки за допомогою барвника масляного жовтого (диметил-4-аміноазобензола), який додається до маргарину і вершкового масла для додання їм кольору річного свіжого продукту.
В даний час застосування цього барвника в якості добавки до харчових продуктів заборонено у всіх країнах. Канцерогенну дію азосоединений проявляється як при введенні їх тваринам в травний тракт, так і при підшкірному введенні і навіть при змазуванні шкіри. Пухлини при цьому виникають не на місці введення канцерогенів, а в органах, віддалених від місця аплікації (печінка, сечовий міхур). Встановлено різний ступінь канцерогенної активності речовин в залежності від їх хімічної структури. Водорозчинні і сірковмісні азосоединения, як правило, не канцерогенні.

ароматичні аминосоединения

До цієї групи сполук відносяться речовини, що мають структуру або дифенілу (або стильбену), або нафталіну (4,4 `діамінодіфеніл, 4,4` діаміностільбен, 2-нафтиламин).
Представляє також великий інтерес флуорен, який може бути розглянутий як похідне дифеніл.

Ароматичні аминосоединения знаходять широке застосування в різних галузях промисловості.

11. Приєднання амино- і нітрогрупп до ароматичної системі.

Перш за все вони використовуються в якості напівпродуктів при синтезі органічних сполук і барвників і особливо бензидинового барвників. Вони можуть застосовуватися також для синтезу лікарських препаратів, інсектицидів і т. Д.
Вперше канцерогенні властивості ароматичних аминосоединений були виявлені в 1938 р Хюпером, якому вдалося індукувати пухлини сечового міхура у собак, скармливая їм 2-нафтиламин. Надалі ці дані підтверджені роботами багатьох дослідників як за кордоном, так і в СРСР. Завдяки цим експериментам і епідеміологічних досліджень було встановлено, що причиною розвитку професійних пухлин сечового міхура у працівників анілинофарбної промисловості є 2-нафтиламин, а не анілін, якому приписували відповідальність за розвиток так званого «анілінового раку». Наступними роботами було продемонстровано також канцерогенну дію бензидина і 4-амінодіфеніла. Канцерогенним також виявився технічний 1-нафтиламин, що містить в якості домішки до 5% 2-нафтиламина. При експериментальному вивченні цих з`єднань виявилося, що всі вони викликають пухлини сечового міхура, переважно у собак і лише в деяких випадках - у хом`ячків. У дрібних лабораторних тварин вони викликали пухлини інших локалізацій. Так, 2-нафтиламин у щурів при підшкірному введенні індукує саркоми, а у мишей - гепатоми- у хом`ячків відзначено розвиток папілом сечового міхура. Бензидин виявився високотоксичним з`єднанням, що викликає у щурів підшкірні саркоми, пухлини печінки, молочних і сальних залоз, кишечника, а у мишей - пухлини печінки і саркоми підшкірної клітковини. Вивчені похідні бензидину, такі як 3-3`-діхлорбензідін, діацетілбензідін, орто-толідін, орто-діанізідін, бензідіндікарбоновая кислота, бензідіндіоксіуксусная кислота, також виявилися канцерогенними. Найбільш активними були орто-толідін, діацетілбензідін і 3,3 `-діхлорбензідін, які викликали у щурів пухлини печінки, сальних і молочних залоз. Крім того, у щурів під впливом 3,3 `-діхлорбензідіна розвивалися папіломи сечового міхура [Плісс Г. Б., 1959, 1965]. 4-Амінодіфеніл і його похідні викликали у щурів, кроликів і мишей пухлини печінки, молочних залоз, сечового міхура і кишечника. Канцерогенними також виявилися аміностільбен і його метильние похідні. Всі вони викликали у щурів пухлини печінки, а також Цимбалове залоз. Важливими в практичному і теоретичному відношенні були роботи по вивченню канцерогенних властивостей 2-флуоренілацетаміда (2-ААФ) і його похідних. Це з`єднання було запатентовано в 1940 р в якості основного інгредієнта інсектициду, воно було рекомендовано для використання при консервації харчових продуктів. Однак уже в 1947 р було встановлено, що при згодовуванні щурам воно індукує різні пухлини: гепатоми, карциноми молочних і сальних залоз, сечового міхура, аденокарциноми кишечника, матки та інших органів. Вивчення біологічної дії цього з`єднання і його похідних, а також особливостей метаболізму дозволило підійти до вирішення важливих проблем механізму дії ароматичних амінів (див. Нижче). З огляду на широке використання ароматичних аминосоединений як в промисловості, так і в побуті, є надзвичайно важливою своєчасна оцінка можливого їх канцерогенної дії. Одним з можливих шляхів такої оцінки є виявлення закономірностей онкогенного дії ароматичних аминосоединений, виходячи з їх хімічної структури.
На підставі власних матеріалів та аналізу численних даних літератури ми прийшли до висновку про існування для вишерассмотренних ароматичних аминосоединений якоїсь структури, що дає в загальній формі уявлення про можливу канцерогенності речовин.
Для канцерогенних сполук (рис. 11) характерна наявність однієї або двох аміно-, а можливо, і нітрогрупп (R), що розташовуються в пара-положеннях і приєднаних до ароматичних систем незалежно від характеру зв`язку (X) між бензоловими кільцями за умови досить міцного з`єднання [Плісс Г. Б., 1965].
Представлена формула може бути використана для попередньої орієнтовної оцінки з`єднань і відбору їх для вивчення канцерогенних властивостей в дослідах на лабораторних тваринах.

Нітрозосполуки і нітраміни

Велика група нитрозосоединений (НС) підрозділяється на нітрозаміни і нітрозаміди. Вони мають таку загальну структуру:

де R `- алкільний радикал, a R" - В разі нітрозамінів представлений алкильной або арильної угрупованням. Він може мати також аліфатичні кільця, такі як морфолінового, піперидинового і т. Д. Для нітрозаміди R" - Ефірна група (- СО • Про • С2Н5) або амидная група (- СО • NH2). Нітрозаміни можуть бути симетричними (нітрозодіметіламін - НДМА), несиметричними (н-бутілетілнітрозамін), гетероциклическими (N-нітрозоморфолін). З нітрозаміди найбільш вивчені N-метілнітрозоуретан, метілнітрозомочевіна і М-метил-нітро-М-нітрозогуанідін.
Для нітраміни характерна наявність замість нітрозогрупи електронно-активної нітрогрупи (NO2). Нітрозаміни, так само як і нітраміни, в умовах організму хімічно стабільни- їх біологічний ефект пояснюється дією реактивних метаболітів, що утворюються під впливом оксидаз. На противагу їм нітрозаміди не стабільні і руйнуються спонтанно без впливу ферментів на реактивні алкилирующие похідні.
Нітрозаміни використовуються в якості напівпродуктів при синтезі барвників, ліків, полімерних матеріалів, в якості антиоксидантів, пестицидів і т. Д. Сфера застосування нітраміни різноманітна. Вони використовуються в якості розчинників друкарських фарб, антикорозійних засобів, напівпродуктів для синтезу гербіцидів і т. Д. Канцерогенні властивості нітрозамінів вперше були виявлені в 1956 р Magee і Barnes. У хронічних дослідах на щурах вони показали, що НДМА викликає у тварин пухлини печінки. До теперішнього часу вивчено на канцерогенність понад 300 НС, 90% з яких индуцировали у тварин пухлини [Preussman R.,]. Для багатьох НС характерна висока канцерогенна активність. Деякі з них, такі як НДЕА або НДМА, викликали пухлини у 40 різних видів тварин від молюсків до мавп [Boorman G., Eustis S.]. Як правило, НС викликають пухлини далеко від місця їх введення в організм, проте деякі з них, переважно нітрозаміди, мають властивість індукувати новоутворення в тих тканинах і органах, в які вони вводяться (наприклад, Нітрозометілмочевіна, N-Memii-N-нітpo-N -нітрозогуанідін).
Канцерогенні НС викликають пухлини різної локалізації та морфології. Локалізація пухлин може змінюватися в залежності від шляхів введення і дози (низькі дози НДМА викликають пухлини печінки, а високі - нирок- при підшкірному введенні НДБА у щурів виникають лише пухлини сечового міхура, а при згодовуванні - також стравоходу і печінки). Багато НС мають селективним канцерогенну дію. Так, НДЕА і нітрозоморфолін викликають переважно пухлини печінки-бутил- бутанолнітрозамін - пухлини сечового міхура, N-метил-М-нітрозоанілін - стравоходу, N-нітрозотріметілмочевіна - пухлини нервової системи, діамілнітрозамін, N-нітрозогептаметіленімін - пухлини легких- 1,2-диметилгидразин , 1Ч-нітрозо-] Ч-етілуретан, метілазоксіметанол - пухлини кишки і т. д. Під впливом діазоуксусного ефіру при внутрішньовенному введенні і надкожная аплікації у тварин виникають пухлини шкіри. Слід, однак, відзначити, що одні й ті ж НС можуть викликати у різних тварин різні пухлини. Наприклад, нітрозоморфолін у мишей індукує пухлини легень, а у щурів - печінки, діетілнітрозамін у хом`яків викликає переважно плоскоклітинний бронхогенний рак, а у щурів - пухлини печінки і аденокарциноми легенів.
Показано, що багато НС мають також трансплацентарним і мутагенну дію.
Нітраміни індукують у тварин пухлини в тих же самих органах, що і відповідні їм нітрозаміни. Наприклад, діметілнітрамін викликає у щурів і мишей пухлини печінки і нирок, а діетілнітрамін - гепатоми. Встановлено, що диметил- і діетілнітраміни викликають пухлини у акваріумних риб, а також пухлини у трав`яних і кігтистих жаб [Плісс Г. Б. та ін., 1980].
Морфологічна будова пухлин, що викликаються НС, різноманітно, що дає в руки експериментаторів широкі можливості для вивчення морфо і гістогенезу пухлин різної будови та локалізації, а також моделювання пухлинного процесу з метою впливу на нього протипухлинними агентами.
Крім виробничого контакту з нітрозамінниками, людина може піддаватися їх дії через продукти харчування, воду і т. Д. Ще в 1963 р Г. Друкреем і співавт. було висловлено припущення про можливе синтезі канцерогенних НС з попередників - нітритів і амінів. Ender і співавт. в 1964 р звернули увагу на спалахи токсичних гепатитів у домашніх тварин. Виявилося, що причиною їх стала мука з оселедця, в якій в якості консерванту був нітрит натрію. Аналіз борошна показав вміст в ній до 100 мг / кг НДМА.
У 1969 р J. Sander і G. Burkle вперше експериментально на тваринах довели можливість канцерогенної дії вторинних амінів при введенні їх в шлунок разом з нітритом натрію. В даний час встановлено можливість ендогенного синтезу деяких НС з попередників - вторинних і третинних амінів, алкіл- і аріламідов і нітрозірующего агентів - нітритів, нітратів, окислів азоту. У дослідах на тваринах показано канцерогенний ефект комбінації нітриту натрію з N-метілбензіламіном, метил-і етілмочевіной, 1,3-діметілмочевіной, 2-імідазолідоном, N-метиланилин, морфоліном, піперазином, амидопирином і деякими пестицидами [Mirvisch S., 1975]. Встановлено також можливість ендогенного синтезу НС в шлунково-кишковому тракті людини за рахунок надходження з їжею вторинних і третинних амінів і нітритів (нітратів). В організм людини НС можуть потрапляти в «готовому» вигляді з деякими продуктами харчування і тютюновим димом. У зв`язку з широким застосуванням нітритів в якості консервантів одним із завдань є зменшення їх вмісту в харчових продуктах, в яких під впливом нітриту натрію може відбуватися спонтанне нітрозірованіе вторинних амінів і освіту НС.
Хоча канцерогенність НС для людини ще не доведена, однак результати дослідів на тваринах повинні бути основою для онкологічної настороженості і проведення профілактичних заходів.

Метали, металоїди, азбест

В експериментах на тваринах вдалося показати, що ряд металів і металлоидов мають канцерогенну активність. До них відносять нікель, хром, миш`як, кадмій, берилій, кобальт, свинець, титан, цинк, залізо. В даний час є епідеміологічні дані, що свідчать про безперечну канцерогенну небезпеку для людини ряду технологічних процесів і робіт, пов`язаних з очищенням і збагаченням нікелю, видобуванням гематиту (діоксиду заліза), контактом з хромом (VI) і його солями, миш`яком. Менш переконливі дані щодо канцерогенності для людини кадмію і берилію [IARC, 1976- Sundermann F., 1978].
Багато із зазначених з`єднань в експериментах на тваринах, як це видно з табл. 3, викликають пухлини на місці їх введення (саркоми різної будови).

ТАБЛИЦЯ 3. Локалізація пухлин, індукованих металами і металоїдами у експериментальних тварин

Численними експериментами на тваринах не вдалося викликати пухлини введенням гематиту. Не відмічено також розвиток пухлин у робочих, зайнятих його переробкою. Вважають, що причиною раку легенів у робітників, зайнятих підземним видобутком гематиту, може бути радон, що міститься в залізній руді.
Хоча канцерогенну дію миш`яку на людину було доведено численними епідеміологічними спостереженнями, довгий час не вдавалося підтвердити ці дані в дослідах на тваринах. Лише в 1979 р експериментально було доведено, що Інтратрахеально введення кальцію арсенату з міді сульфатом і кальцію гідроксидом призводить до розвитку пухлин легенів у щурів [Ivankovic S. et al., 1979], а введення в шлунок - аденокарциноми шлунка [Кацнельсон Б. А . і ін., 1986].
Значне місце у виникненні професійного раку людини займає азбест. Азбест відноситься до природних силікатних матеріалів волокнистої структури з характерним рядом цінних властивостей (стійкість до високих температур, до хімічних агентів, здатність піддаватися обробці на ткацьких верстатах і т. Д.). Залежно від фізико-хімічних властивостей, складу і морфології він підрозділяється на хризотил (білий азбест) та амфібол. Останній, в свою чергу, ділиться на крокидолит (блакитний), тремоло, антофиллит, амозит, магнезіаарфведсоніт, актіноліт і інші мало поширені різновиди. Встановлено, що при тривалому контакті у робочих, зайнятих видобутком і переробкою азбесту, виникають пухлини легень і мезотеліоми плеври.

Описано також почастішання виникнення пухлин шлунково-кишкового тракту і розвиток мезотеліоми очеревини [Selikoff J., Lee D., 1978]. Ці дані знайшли експериментальне підтвердження: внутрішньотрахеальне, внутриплевральное і внутрішньоочеревинне введення хризотилу, амозіта, антофілліта і крокидолита мишам, щурам, хом`якам і кроликам призводило до розвитку у них пухлин легенів та мезотеліоми. Показано, що бластомогенних активність азбесту залежить від розмірів волокон: найбільш активні волокна з довжиною не менше 7-10 мкм і товщиною не більше 2 - 3 мкм.

природні канцерогени

Поряд з канцерогенами антропогенного генезу відомо більш 20 канцерогенів природного походження - продуктів життєдіяльності вищих рослин (наприклад, ціказін, з пальми Cycas circinalis, пірролізідіновие алкалоїди Crotolaria, Heliotropium, крестовника Senecio, алкалоїди папороті Pteridium aquilinum, танін і танінова кислота з наростів на деревах), а також нижчих організмів - цвілевих грибів (мікотоксинів). До останніх відносять токсини, які продукують Aspergillus flavus (афлатоксин B1, В2 і G1, G2), Aspergillus nodulans, Aspergillus versicolor (стеригматоцистину), Penicillium islandicum (лютеоскірін, ціклохлоротін), Penicillium griseofulvum (гризеофульвін), Streptomyces hepaticus (елайоміцін), Fusarium sporotrichum (фузаріотоксін) (табл. 4). Канцерогенними виявилися також етіоніном, який є продуктом деяких видів бактерій [Міллер Є., 1978], і сафрол (4-аліл-1,2-метілендіоксібензол). Обидва ці речовини викликають у щурів пухлини печінки. Сафрол міститься в сассафрасовом олії, що отримується з кориці або мускатного горіха, і використовується за кордоном в якості ароматичної добавки до харчових продуктів. Є численні експериментальні дані, що підтверджують в дослідах на тваринах канцерогенні властивості вказаних вище алкалоїдів та мікотоксинів. Так, наприклад, ціказін викликає пухлини печінки у 6 видів лабораторних тварин. Було встановлено, що чинним початком ціказіна (метілазоксіметанол - (в - D - глюкозид) є aглюкон метілазоксіметанол, який утворюється в кишечнику в результаті розщеплення його кишкової в-глюкуронідазу. Метілазоксіметанол розглядається як активний електрофільні метаболіт, метилуючий макромолекули клітини і викликає у щурів і хом`яків пухлини кишечника. Встановлено, що метілазоксіметанол володіє трансплацентарним дією і, будучи введений вагітним щурам, викликає у потомства злоякісні пухлини.
У групі рослин сімейства складноцвітих, до яких, зокрема, відноситься Senecio, виявлені близькі за будовою алкалоїди, що містять пірролізідіновой ядро. Багато з них викликають у щурів пухлини печінки. Встановлено, що основним токсичним метаболітом і кінцевим канцерогеном є пірроловий ефір.
Експериментальними дослідженнями J. Evans і J. Mason (1965) було показано, що згодовування щурам порошку висушеного папороті-орляка (Pteridium aquilinum) призводить до розвитку пухлин тонкої кишки, а потім було встановлено, що у тварин розвиваються пухлини сечового міхура. Так, наприклад, у корів, до раціону яких входить папороть, часто виникають пухлини сечового міхура. Подібна патологія була описана в Англії і Туреччини [Pamukcu, Price Т., 1969].
Особливої важливості у зв`язку з небезпекою для людини можуть представити дані про канцерогенність мікотоксинів. Серед них особливе місце займає афлатоксин - продукт життєдіяльності цвілевих грибів Aspergillus flavus. Спочатку були встановлені лише токсичні властивості цього гриба, від якого в Англії протягом 1960 р птахівницьких господарствах загинуло від гострого некрозу печінки понад 100 тис. Індичок і качок. Як виявилося, що йде в корм птахам борошно земляних горіхів була заражена цвілевих грибів.
ТАБЛИЦЯ 4. Біологічно активні речовини деяких нижчих грибів *