Канцерогенні агенти і механізми їх дії - загальна онкологія

Канцерогенні АГЕНТІВ ТА СУЧАСНІ УЯВЛЕННЯ ПРО МЕХАНІЗМАХ ДІЇ

ЗАГАЛЬНІ ПОНЯТТЯ про канцерогенність агента

Уявлення про специфічні агентах, що викликають пухлини, спочатку виникли в області професійної патології. Вони складалися поступово і пройшли значну еволюцію. Спочатку в період панування ідей Р. Вірхова про роль роздратування в генезі раку до них відносили різні фактори хронічних ушкоджень, як механічні, так і хімічні. Однак з початку XX ст. у міру розвитку експериментальної онкології, хімії, фізики, вірусології та завдяки систематичним епідеміологічними дослідженнями виникли чіткі конкретні уявлення про канцерогенних агентів. У літературі можна зустріти також згадка про бластомогенних, або онкогенних, речовинах або агентів.
Комітет експертів ВООЗ дав таке визначення поняття «канцероген». «Канцерогенів (фізичних, хімічних або вірусним) називають агент, здатний викликати або прискорювати розвиток новоутворення, незалежно від механізму (або механізмів) його дії або ступеня специфічності ефекту. Канцероген це агент, який в силу своїх фізичних або хімічних властивостей може викликати незворотну зміну або пошкодження в тих частинах генетичного апарату, які здійснюють гомеостатический контроль над соматичними клітинами »[ВООЗ, 1979]. В даний час твердо встановлено, що пухлини можуть викликатися хімічними, фізичними або біологічними агентами.

ХІМІЧНІ канцерогенних речовин

ПРИНЦИПИ КЛАСИФІКАЦІЇ

Найбільш поширеною класифікацією хімічних канцерогенних речовин є поділ їх на класи відповідно до хімічною будовою. За хімічною структурою вони можуть ставитися до: 1) поліциклічних ароматичних вуглеводнів (ПАВ) і гетероциклічних соедіненіям- 2) ароматичним азосоедіненіям- 3) ароматичним аміносоедіненіям- 4) нітрозосоєдіненій (НС) і нітрамінам- 5) металів, Металоїди і неорганічних солей.
Тут перераховані лише основні класи хімічних сполук, представники яких можуть володіти онкогенними властивостями. Це не виключає також канцерогенності хімічних речовин, що відносяться до інших класів.
Хімічні канцерогени можуть бути розділені на дві групи в залежності від їх природи. Переважна більшість канцерогенних хімічних сполук мають антропогенне походження, їх поява в навколишньому середовищі пов`язано з діяльністю людини. Поряд з ними в останні роки були виявлені і природні канцерогени, не пов`язані з виробничою або іншою діяльністю людини.
Хімічні канцерогенні речовини можуть бути також поділені на три групи в залежності від характеру їх дії на організм:

1. речовини, що викликають пухлини переважно на місці аплікацій, наприклад бенз (а) пірен та деякі інші ПАУ;
2. речовини віддаленого, переважно селективного, дії, що індукують пухлини не на місці введення, а вибірково в тому чи іншому органі (наприклад, 2-нафтиламин, бензидин, бутілбутанолнітрозамін, що викликають пухлини сечового міхура-п-диметиламіноазобензолу, индуцирующий пухлини печінки у тварин, або вінілхлорид , відповідальний за розвиток ангіосарком печінки у людини, і т. д.);
3. речовини множинного дії, що викликають пухлини різного морфологічного будови в різних органах і тканинах (наприклад, 2-ацетіламінофлуорен- 3,3 `-дихлор- бензидин або про-толідін, що індукують у тварин пухлини молочних, сальних залоз, печінки та інших органів).

Слід підкреслити умовність цього підрозділу, так як в залежності від методу введення речовини в організм або виду експериментальної тварини можуть змінюватися локалізація пухлин і навіть їх морфологія. Так, наприклад, 7,12-діметілбен- з (а) антрацен, индуцирующий, як правило, пухлини на місці аплікації, при введенні його внутрішньовенно або внутрішньошлунково викликає у щурів пухлини молочної залози і Цимбалове (сальних) залоз. Бензидин в дослідах на щурах викликає розвиток пухлин печінки, молочних залоз, сарком підшкірної клітковини, тоді як у людини або собаки він індукує лише пухлини сечового міхура.
Ці зміни локалізації пухлин при різних шляхах введення одного і того ж канцерогену або при використанні в дослідах різних тварин обумовлені особливостями метаболізму канцерогенних речовин в організмі тварин і шляхами їх виведення.
За ступенем канцерогенної небезпеки для людини бластомогенниє речовини підрозділяються на 4 категорії [Шабад Л. М., 1966].
Перша категорія - хімічні речовини з доведеною канцерогенністю як в дослідах на тваринах, так і за епідеміологічними даними при спостереженні за людьми.
Друга категорія - хімічні речовини з доведеною сильної канцерогенністю в дослідах на декількох різних видах тварин при різних шляхах введення. Незважаючи на відсутність даних про канцерогенність цих сполук для людини, їх слід вважати потенційно небезпечними для нього. Щодо речовин цієї категорії повинні прийматися суворі заходи профілактики, точно такі ж, як і для з`єднань першої категорії.
Третя категорія - хімічні речовини зі слабкою канцерогенну активність, викликають пухлини у тварин в 20 - 30% випадків в пізні терміни досвіду, переважно до кінця життя піддослідних тварин.
Четверта категорія - хімічні речовини з «сумнівною» канцерогенну активність. У цю категорію включаються хімічні сполуки, канцерогенна активність яких не завжди чітко виявляється в експерименті. Більш конкретна класифікація, заснована на критичному аналізі епідеміологічних і експериментальних даних 585 хімічних речовин, груп з`єднань або технологічних процесів, була запропонована Міжнародним агентством з вивчення раку [IARC, 1982]. Матеріали по цих речовин були розглянуті на засіданнях міжнародних експертних комісій та опубліковані в 29 томах. Відповідно до цієї класифікації всі хімічні речовини поділяються на три категорії. перша категорія - Канцерогенні для людини речовини, групи з`єднань і виробничі процеси, представлені нижче.

1. 4-амінобіфеніл
2. Миш`як і його сполуки
3. азбест
4. виробництво аурамін
5. бензол
6. бензидин
7. Н, Н-Біс- (2-хлоретил) -2-нафтиламин (хлорнафазін)
8. Біс (хлорметил) ефір і технічний хлорметілметілефір
9. Хром і деякі його сполуки
10. діетілстільбестрол
11. Видобуток гематиту (дія радону)
12. Ізопропіловий спирт (виробництво)
13. Сарколізин (мелфалан)
14. Іприт (гірчичний газ)
15. 2-Нафтиламин
16. збагачення нікелю
17. Сажа, смоли, мінеральні масла
18. вінілхлорид
19. Шкіряне і взуттєве виробництво, ремонт взуття
20. Деревообробна і меблева промисловість
21. кон`юговані естрогени
22. виробництво гуми
23. Аналгетичні суміші, що містять фенацетин
24. азатіоприн
25. 1,4-Бутандіолдіметансульфонат (Мілеран)
26. Комбінація препаратів для хіміотерапії лімфом (включаючи прокарбазін, азотистий іприт, вінкристин і преднізолон)
27. хлорамбуцил
28. циклофосфамід
29. Метоксален в комбінації з УФ-терапією
30. Треосульфан

друга категорія - Ймовірно канцерогенні для людини речовини і групи з`єднань. Ця категорія, в свою чергу, підрозділяється на підгрупу А (високий ступінь імовірності) і підгрупу В (низький ступінь ймовірності).

підгрупа А

1. акрилонитрил
2. афлатоксин
3. Бенз (а) пірен
4. Берилій і нею з`єднання
5. Комбінація контрацептивів, що застосовуються per os
6. діетилсульфат
7. виробництво фуксину
8. диметилсульфат
9. Нікель і деякі його сполуки
10. азотистий іприт
11. Оксиметолон (4,5-дигідро-2-гідроксіметілен-17а-метілгестостерон)
12. фенацетин
13. прокарбазин
14. Орто-толуідін

Інтегральна схема канцерогенезу

1. актиноміцин D
2. адріаміцин
3. Амітрол
4. Аурамін (технічний)
5. бензотрихлорид
6. Бісхлоретілінітрозомочевіна
7. Кадмій і його сполуки
8. тетрахлорид вуглецю
9. Хлорамфенікол (левоміцетин)
10. 1 (2-хлорегіл) - 3 - хлоргексіл - 1 - нітрозосечовина
11. хлороформ
12. Хлорфеноти
13. цисплатин
14. Дікарбазін
15. ДДТ (діхлордіфенілтріхлореган)
16. 3,3`Діхлорбензідін
17. Діеноестрол
18. 3,3 `-Діметоксібензідін (орто-діанізідін)
19. Діметілкарбамоілхлорід
20. 1,4-Діоксан
21. Барвник прямий чорний 38 (технічний)
22. Барвник прямий блакитний 6 (технічний)
23. Барвник прямий коричневий 95 (технічний)
24. Епіхлоргідрин
25. етинілестрадіол
26. Етілендібромід
27. етиленоксид
28. Етілентіомочевіна
29. Формальдегід (газ)
30. гідразин
31. местранола
32. метронідазол
33. Нортістерон
34. Естрадіол-17в
35. естрон
36. Феназопірідін
37. Фенітоїн (дифенін)
38. Гербіциди, що містять ФЕНОКСІОЦТОВОЇ кислоту
39. поліхлоровані біфеніли
40. прогестерон
41. Пропілтіоурацил
42. Контрацептиви (наступні, що застосовуються per os)
43. Дібензо-п-діоксінтеграхлорід
44. 2, 4, б-Тріхлорфенод
45. Тріс (азиридин) -парабенюхінон (тренімон. Тріазікон)
46. Тріс (1-азірідініч) фосфінсульфід (тіофосфамід- тіоТЕФ- тіотепа)
47. Ураціловий іприт

Третя категорія - це речовини або групи сполук, які неможливо класифікувати через нестачу даних. До неї увійшли 64 хімічні сполуки.
Етапи дослідження канцерогенних властивостей ПАУ тісно пов`язані з історією вивчення професійного раку.

Запропоноване підрозділ всіх вивчених на канцерогенність з`єднань має велике практичне значення, так як дозволяє оцінити дійсну небезпеку хімічних речовин для людини, а в разі встановлення канцерогенності цих речовин в дослідах на тваринах - провести поглиблені епідеміологічні дослідження. Цілком зрозуміло тому, що перелік, включений в другу і особливо в третю категорію, буде постійно змінюватися і поповнюватися, а ряд речовин з другої категорії може перейти в першу. У міру отримання нових експериментальних і особливо епідеміологічних даних речовини з підгрупи В перейдуть в підгрупу А, а речовини з підгрупи А переходитимуть в першу категорію, де доведена їх канцерогенність для людини.
Гігієнічна значущість організованою МАІР роботи полягає в тому, що вона дає підставу для встановлення певної пріоритетності в проведенні профілактичних заходів.
Розглянемо дані про експериментальне вивчення основних груп хімічних канцерогенів. Кількість хімічних сполук, вивчених на канцерогенну активність, порівняно невелика. Так, наприклад, за даними Соффіотті, з 5 млн. Хімічних речовин, наявних у світі (дані реферативной служби американського хімічного товариства), до 1981 року на канцерогенну активність вивчалося близько 8 тис. Хімічних сполук. З цієї кількості близько 1 000 з більшим чи меншим ступенем вірогідності були віднесені до канцерогенних [Fishbein L., 1979].