Вплив внутрішнього середовища організму на виникнення і розвиток пухлин - загальна онкологія
Багато дослідників вважають, що виникнення раку знаходиться в прямій залежності від концентрації канцерогенних агентів у довкіллі і від часу експозиції організму з ними, тому що ймовірність відтворення випадкової події, яким є пошкодження певних локусів генома, що веде до активації онкогенів і злоякісної трансформації, збільшується з плином часу.
З іншого боку, зміни, що відбуваються на рівні організму, наприклад ожиріння, збільшують частоту виникнення раку. Отже, з якими б змінами на клітинному рівні не була пов`язана злоякісна трансформація, існують якісь загальні умови, що сприяють розвитку пухлин. Подання про поліетіологічності раку, засноване на розмежуванні хімічного, вірусного, фізичного і гормонального канцерогенезу, як би виключило можливість існування загальних умов для прояву дії різних етіологічних факторів. Разом з тим для того, щоб зрозуміти, що такі загальні умови існують, необхідно строго розмежувати причини виникнення раку і умови, що сприяють його розвитку, що може бути зроблено на прикладі так званого гормонального канцерогенезу.
Гормони, коли вони діють в зрілому організмі на свої клітини-мішені, не викликають необоротних або стійких змін в генетичному апараті: будь інакше - будь-яка зміна рівня гормонів в крові (що постійно має місце) призводило б до виникнення раку. Цьому положенню відповідають дані, що показують, що гормони діють на клітинний геном на рівні транскрипції, т. Е. На рівні «переписування» інформації з ДНК на РНК. Гормони тим самим включають або вимикають активність певних генів, але не впливають на їх первинну структуру або положення в хромосомі. Але для виникнення злоякісної трансформації клітини необхідно пошкодження генетичного апарату, що приводить тим чи іншим шляхом (див. Гл. 6) до стійкого генетично закріпленого зміни властивостей клітини, що визначає перехід її з нормального в трансформоване стан.
Хоча все вищевикладене незаперечно, але разом з тим відомо, що при введенні певних гормонів виникає рак. Так, зокрема, естрогени можуть викликати рак в органах репродуктивної системи, пролактин - в молочних залозах, тиреотропин - в щитовидній залозі і т. Д. Загальною властивістю, об`єднуючим ці гормони, є їх здатність стимулювати поділ клітин, збільшуючи тим самим пул (сукупність ) проліферуючих клітин. Отже, в цих умовах зростає уразливість клітини, що збільшує можливість такого пошкодження її генетичного апарату, яке викликає злоякісну трансформацію (або впливає стимулюючим чином на інші стадії канцерогенезу).
Даний висновок підтверджується тим, що канцерогенну дію гормонів можна запобігти, якщо придушити проліферацію. Так, наприклад, канцерогенний ефект естрогенів запобігає прогестинами, а тиреотропина - тиреоїдними гормонами.
Отже, гормони невірно називати «ендогенними канцерогенами» і невірно взагалі описувати як окреме явище «гормональний канцерогенез», бо гормони не індукують рак, а створюють (або не створюють) умови для його виникнення [Дильман В. М., 1974]
З цієї точки зору можуть бути розглянуті і дані, що відносяться до негормональний канцерогенезу. Більш того, аналіз особливостей гормонального канцерогенезу дозволив виділити спочатку два, а потім три умови, що сприяють розвитку раку, яким би не був справжній механізм злоякісної трансформації клітини і якими б агентами ні індукувався канцерогенез, що дозволило висунути уявлення про синдром канкрофіліі [Дильман В. М ., 1983]. Але перш ніж безпосередньо перейти до аналізу цих умов, необхідно познайомитися з деякими загальними поняттями, котрі характеризують механізми підтримання сталості внутрішнього середовища організму.
Поняття про внутрішнє середовище організму і про гомеостазі
Клітини, що входять до складу тканин організму, знаходяться в специфічному оточенні - внутрішнє середовище організму, від стану якої залежить їх життєдіяльність. Склад середовища, що оточує клітини, має свої специфічні особливості, але з практичних міркувань як інтегральний показник складу внутрішнього середовища організму найчастіше використовується склад крові.
Під гомеостазом розуміються відносна динамічна постійність внутрішнього середовища і стійкість основних функцій, незважаючи на дію різних екзогенних і ендогенних факторів. Для дорослого організму слід вважати нормальним складом внутрішнього середовища той рівень показників, який характерний для періоду його максимальної життєдіяльності, т. Е. Тоді, коли організм, з одного боку, повністю сформований, а з іншого - в мінімальному ступені проявляються порушення, що підвищують ймовірність смерті . Для людини - це вік 20 - 25 років. Будь-які стійкі вікові зміни величини ряду компонентів внутрішнього середовища від того рівня, який характерний для періоду 20 - 25 років, сприяють розвитку певних патологічних станів, в тому числі злоякісних новоутворень, частота яких зростає в міру старіння [Дильман В. М., 1983].
Підтримання сталості внутрішнього середовища в будь-якій системі організму здійснюється механізмом негативного зворотного зв`язку. Цей механізм особливо чітко проявляється в регуляції інтегральної нейроендокринної системи. Збільшення концентрації гормону на периферії (наприклад, тироксину або трийодтироніну в крові) призводить до відповідного зменшення секреції потрійного гормону гіпофіза (в даному випадку тиреотропина), що веде до зниження активності щитовидної залози і відновленню в крові рівня тиреоїдних гормонів. Навпаки, витрачання тиреоїдних гормонів на периферії зменшує гальмування секреції тиреотропіну, що підвищує його концентрацію в крові, збільшує стимуляцію щитовидної залози, і тим самим рівновагу відновлюється. Ці взаємини здійснюються не тільки на рівні гіпофіза, але і на більш високому рівні, а саме на рівні гіпоталамуса, який виробляє специфічні для кожного типу гіпофізарних клітин рилізинг-фактори (за сучасною номенклатурою - ліберіни, т. Е. Стимулюючі рилізинг-фактори, і статини , т. е. які гальмують рилізинг-фактори). Гіпоталамо-гіпофізарний комплекс опосередковує також вплив на організм центральної нервової системи.
1 Можливо, виявлено виняток, що відноситься до дії глюкокортикоїдних гормонів кори надниркових залоз. Ці гормони впливають на ступінь метилування ДНК і, можливо, можуть випадково дерепрессіровать (деблокувати) і «мовчазні» онкогени. Це може бути одним із шляхів, яким хронічний стрес збільшує ймовірність виникнення раку.
Крім інтегральної нейроендокринної системи, представленої залозами внутрішньої секреції, гормони продукуються клітинами дифузійної ендокринної системи, до якої насамперед відноситься АПУД-система [Дульман В. М., 1983], а також утворюються в різних тканинах в результаті процесів біотрансформації з гормональних попередників. Таким чином, наприклад, в жировій тканині утворюється естрон з андростендіону, який секретується яєчниками і наднирковими. Нарешті, трансформовані клітини продукують гормони, і цей ектопічний синтез використовується, зокрема, для маркерной діагностики раку.
Органи і клітини, на які направлено переважне дію конкретних гормонів, умовно називають «мішенями». У клітинах-мішенях закладені механізми впізнавання гормону, причому впізнавання пептидних гормонів відбувається рецептора ми, розташованими на клітинної (плазматичної) мембрані, а стероїдних гормонів - рецепторами, що знаходяться всередині клітини, в цитоплазмі. Після з`єднання гормону з нею рецептором включається система різноманітних вторинних переносників гормонального сигналу, наприклад система циклічного АМФ, або активуються ферменти рецептора або клітини і за допомогою цих механізмів гормони виконують функцію процесів життєдіяльності клітин, зокрема регуляторів їх метаболізму, проліферації і диференціювання.
Крім підтримки кількісних характеристик внутрішнього середовища організму, що здійснюється нейрогормональной системою, для існування організму необхідно і підтримання сталості якісного складу його середовища, зокрема протидія появі в ній зміненої генетичної інформації. Контроль за постійністю «інформаційного» складу середовища насамперед здійснює імунологічна система захисту.
Інтегральний характер імунологічних процесів забезпечується за рахунок ендокринно-метаболічної регуляції. Лімфоцити мають рецептори практично до всіх гормонів, що синтезуються організмом, і, відповідно, зрушення в ендокринно-метаболічному балансі істотно впливають на імунокомпетентні клітини. У свою чергу, клітини імунної системи продукують гормони, які надають загальну дію. Так, наприклад, лімфоцити після їх стимуляції продукують кортикотропін рилізинг-фактор, який підсилює секрецію гіпофізом АКТГ, що веде до підвищення рівня в крові стероїдних гормонів наднирників [Blalock J. et al., 1985]. Цим способом, ймовірно, включаються механізми загального адаптаційного синдрому, т. Е. Здійснюються адаптація і захист організму щодо факторів.
Крім ролі нейроендокринної системи в підтримці пролиферативного і імунного гомеостазу, одним з головних умов забезпечення нормальних функцій клітин є збереження стійкого стану їх генома. Організм стикається з великим числом факторів, здатних викликати структурні порушення ДНК. Однак саме по собі пошкодження ДНК - умова важливе, але недостатнє для виникнення мутацій і пухлинного росту. Стійкість ДНК до дії агентів, що ушкоджують визначається і надійністю роботи систем її репарації. Відображенням цієї фундаментальної біологічної ролі систем репарації ДНК є залежність, яка визначає, що чим ефективніше працюють ці системи (при порівнянні різних представників загону приматів), тим вище їх максимальна (видова) тривалість життя. За деякими даними, при старінні здатність до репарації ДНК в деяких тканинах знижується, причому такі зміни стосуються в першу чергу активно проліферуючих тканин, які є мішенню для дії чинників трансформації.
Наявні дані допускають можливість впливу внутрішнього середовища організму на репарацію ДНК (див. Нижче). Зокрема, при таких станах, як стрес, гіпертонічна хвороба і атеросклероз, збільшена повреждаемость ДНК, знижена швидкість її репарації і одночасно збільшена частота мутацій і хромосомних аберацій. Одним з можливих шляхів, яким метаболічні зрушення, властиві цим патологічним процесам, можуть викликати мутації, є посилене окислення жирних кислот, що інтенсифікує утворення вільних радикалів, які внаслідок своєї високої реакційної здатності викликають пошкодження клітинних структур.
Однак навіть стійка мутація ще не забезпечує розвитку раку після злоякісної трансформації клітини. Істотну роль грають при цьому стан зовнішньої (плазматичної) мембрани клітини, що забезпечує, зокрема, сприйняття регуляторних сигналів, і клітинне мікрооточення (характер міжклітинних контактів, щільність клітинної популяції), від якого залежить інтенсивність поділу клітин. Всі ці фактори проявляють свій вплив на стадії промоції канцерогенезу *. В силу цього настільки велика роль внутрішнього середовища і тих її змін, які сприяють (або перешкоджають) процесу канцерогенезу.
* У світлі уявлень про ініціювання, промоції та прогресії пухлинного процесу (див. Гл. 4) можна зробити висновок, що хоча клінічний термін «передрак» не має ніякого відношення до злоякісної трансформації, однак саме явище передраку в своєму біологічному сенсі реально. Так, після ініціації канцерогенезу клітина вже не є нормальною, тому що для переходу її до злоякісного фенотипу необхідна стадія промоції. Отже, така клітина, не будучи вже нормальної, не є ще ракової (злоякісної) і може бути позначена як передракова.
