Метаболізм канцерогенних речовин в організмі - загальна онкологія
За невеликим винятком, канцерогенні речовини самі по собі неактивні. Під впливом ферментних систем організму вони перетворюються або в токсичні, або в біологічно інертні, або в канцерогенні або мутагенні метаболіти. Так звані «канцерогени прямої дії» зазнають в організмі різні перетворення без участі ферментних систем, однак останні можуть значно збільшувати швидкість їх метаболізму і впливати на його спрямованість.
Відповідно до гіпотези, запропонованої Е. Miller і J. Miller ще в 1966 р, канцерогенність того чи іншого з`єднання обумовлена утворенням з нього високореакціонноспособних електрофільних метаболітів і їх взаємодією з нуклеофільними центрами клітинних мішеней, в першу чергу з ДНК. Подальші дослідження, проведені з використанням численних канцерогенних речовин з різних хімічних класів, підтверджують в цілому справедливість цієї гіпотези, хоча і відомі винятки.
Залежно від приналежності канцерогенного агента до того чи іншого класу хімічних сполук шляхиметаболізму і кінцевий метаболіт, безпосередньо взаємодіє з клітинними рецепторами, природно, будуть різними. Тут будуть розглянуті шляхи метаболізму найбільш поширених канцерогенів.
Останнім часом розкрито багато шляхиметаболізму канцерогенних агентів, в тому числі і ПАУ, охарактеризовано їх основні активні метаболіти- в найбільшій мірі вивчений метаболізм БП.
На першому етапі за участю микросомальной цитохром-р-450-залежної монооксигеназної системи БП перетворюється в той чи інший арен-оксид. Арен-оксиди можуть, в свою чергу, перетворюватися спонтанно в відповідні феноли або під впливом микросомальной епоксідгі-дрооксілази - в дігідродіоли. Вони можуть піддаватися подальшого окислення за участю цитохром-р-450- залежних монооксигеназ і утворюють відповідні диол-епоксиди.
Диол-епоксиди, що утворюються в «Бей-області» ПАУ, швидше за все і є їх кінцевими канцерогенними метаболітами [IARC Monographs, 1983].
Важливим фактом є те, що мутагенний ефект ПАУ визначають, очевидно, інші метаболіти, ніж їх канцерогенний ефект [Турусов В. С., Кобляков В. А., 1986]. Напевно, це лише окремий випадок розбіжності кінцевих мутагенних і канцерогенних метаболітів тих чи інших хімічних агентів. Це знаходить реальне відображення в досить суперечливих результатах випробувань різних речовин на канцерогенність в короткострокових тестах, заснованих на виявленні їх мутагенності, з результатами хронічних експериментів на тваринах, в яких перевіряється їх канцерогенна активність [Johnson F., Snell М., 1986].
Більшість метаболітів канцерогенних ароматичних амінів (АА) являє собою фенольні похідні. Вони теж утворюються за участю цитохром-р-450-залежної монооксигеназної системи печінки. Ці метаболіти можуть утворювати сульфати або глюкуроніди і в такому вигляді виділятись з організму. З іншого боку, фенольні похідні є проміжними канцерогенними метаболітами АА, з яких утворюються, в свою чергу, кінцеві електрофільні канцерогенні метаболіти під впливом таких ферментних систем організму, як сульфотрансфераза, N, О-ацетилтрансфераза або деацетілаза [Singer В., Grunberger D., 1983].
Алкілуючі канцерогенні агенти - N-нитрозосоединения, діалкілгідразіни і деякі інші сполуки відразу після введення рівномірно розподіляються в організмі. Тому нітрозаміди, зокрема, алкілнітрозомочевіни, які не вимагають для свого розпаду метаболічного активування, реагують при внутрішньовенному введенні практично в однаковій мірі з макромолекулами в різних тканинах.
Метаболізм нітрозамінів відбувається головним чином у печінці. В інших органах, а саме: в нирках, селезінці, кишечнику і підшлунковій залозі - ці речовини метаболізуються в меншій мірі [Margison O&rsquo-Connor P., 1979].
Першим етапом на шляху утворення канцерогенних метаболітів нітрозамінів є гидроксилирование а- вуглецевого атома, що каталізує цитохром-р-450-залежної монооксигенази.
Надалі М-гідроксіалкіл-N- алкілнітрозаміни, як високореактівние і нестійкі продукти, руйнуються спонтанно з утворенням алкілкарбоніевого іона [Margison G., O&rsquo-Connor Р., 1979]. Хоча нитрозосоединения і використовуються для приготування діазоалканов, виявилося, однак, що вони, всупереч відомим припущенням, не є проміжними метаболітами нитрозосоединений. Це було показано в дослідах з дейтерірованного ДМНА, МННГ і Дена, які в результаті метаболізму вивільняли интактную алкільних груп, а це було б неможливо, якби проміжним метаболітом був діазоалкан. Такий же висновок дозволив зробити експеримент, в якому тваринам вводили суміш 3Н-НММ і 14С-НММ і де було знайдено, що початкове співвідношення активностей цих нуклідів зберігалося в кінцевих продуктах реакції.
Є, однак, докази, що клітинні мішені метилирующей НЕ метілкарбоніевимі іонами, а попередніми їм в процесі метаболізму НС високореактівние електрофільними похідними: метілдіазоніевим іоном або метілдіазогідроксідом [Корсаков М. В. та ін., 1987].
Крім алкилирования, НС виробляють і інші пошкодження в біологічних субстратах. Так, відповідні агенти можуть здійснювати реакції карбамоілірованія, гуанідірованія і викликати поперечні зшивки ДНК. Хоча біологічне значення цих реакцій вивчено значно менше, ніж алкілування, не можна виключити їх роль в шкідлива дія НС, в тому числі і в канцерогенний ефект [Margison G., O&rsquo-Connor P., 1979].
Значно менш вивчений метаболізм вищих алкіл- і циклічних нітрозамінів, і відомості про них нерідко суперечливі.
Багато з них перетворюються в прості алкилирующие метаболіти, але можливі й інші перетворення з утворенням циклічних аддуктов [The Role of Cyclic ..., 1986]. Ці особливості метаболізму, можливо, і визначають різноманітність їх біологічної дії, яке, однак, ще недостатньо вивчено.
Метаболізм іншого алкилірующего агента - симетричного диметилгидразина (ДМГ) - представлений на рис. 8. Метаболізм ДМГ може проходити з утворенням метілдіазогідроксіда, який перетворюється в метілкарбоніевий іон (шлях I) або з утворенням метілдііміна, з якого може утворитися, в свою чергу, метальних радикал (шлях II). Ці кінцеві метаболіти ДМГ істотно розрізняються по реакційної здатності. Метилирование ДНК і канцерогенез визначаються ходом метаболізму ДМГ по шляху I [Пожарісскій К. М. і ін., 1979].
Таким чином, короткий розгляд особливостей метаболізму основних класів канцерогенних речовин показує складність і багатоплановість цих процесів. У багатьох випадках важко виявити метаболіти, які визначають біологічний ефект канцерогену.
Зважаючи на обмеженість обсягу ми не наводимо відомості про метаболізм інших відомих канцерогенів, таких як вініл-Галогеніди, альдегіди, епоксиди і ряд інших з`єднань. Ці відомості можна знайти в ряді сучасних монографій [наприклад, Singer В., Grunberger D., 1983].
