Перспективи підвищення ефективності хіміотерапії - загальна онкологія

Відео: "Рух до мети в спорті, в роботі, в житті"

Відео: В Ноябрьске завершилася акція "Врятуй дитину з лейкозом"

Перспективи підвищення ефективності хіміотерапії злоякісних новоутворень пов`язані не тільки з пошуком нових цитостатиків, що діють досить вибірково хоча б на пухлини однієї або декількох локалізацій, до цього резистентних до відомих лікарських засобів (як, наприклад, препарат з групи нітрозосечовини стрептозотоцин при злоякісних серотонінпродуцірующіх карціноідах і інсулома) .
Певні можливості відкриває спрямоване вивчення вже відомих цитостатиків для поліпшення їх терапевтичних властивостей шляхом раціонального синтезу структурних аналогів або отримання нових засобів на основі відкритих закономірностей механізму дії [Cancer Chemotherapy ..., 1987].

Є, однак, і інші підходи до вирішення проблеми, які полягають в індивідуалізації лікування, підборі нових комбінацій цитостатиків, зміні режимів введення препаратів, вивченні клітинної кінетики новоутворення для здійснення більш ефективної синхронізації і так званої хронохіміотерапіі (з орієнтацією на добові ритми пролиферативного «пулу» пухлини і найменшою чутливості кісткового мозку до ушкоджувальної дії). Надії покладаються на використання відмінностей у транспортній функції мембран пухлинної і нормальної клітини, посилення анаболической і катаболической активації цитостатиків в організмі, знаходження більш специфічних носіїв цитотоксичних хімічних груп для доставки їх безпосередньо до органів і клітинним структурам- «мішенях».
Рішення задач індивідуалізації хіміотерапії в тій чи іншій мірі залежить від розвитку досліджень в області пухлинних біохімічних маркерів, зміст яких в крові або сечі рано корелює з ефективністю лікування. До таких маркерів відносяться Р-хоріонічний гонадотропін при хоріонепітеліоме матки і несеміномних пухлинах яєчка, моноклональніімуноглобуліни (парапротеїну, М-градієнт) у хворих множинною мієломою, раково-ембріональний антиген (злоякісні пухлини шлунково-кишкового тракту, молочної залози, легені), а- фетопрогеін (рак печінки, яєчка) і деякі інші продукти метаболізму клітин новоутворень (наприклад, серотонін при карціноіде, кисла фосфатаза - при раку передміхурової залози та ін.).
На жаль, практика використання пухлинних маркерів швидше сприяє встановленню факту ефективності або недостатньої результативності проведеної хіміотерапії (і в останньому випадку - раннього переходу на інші її варіанти), ніж істинного підбору найбільш активного цитостатика або лікарської комбінації. В цьому відношенні, ймовірно, більш перспективні прямі методи попереднього визначення чутливості новоутворень до лікарського впливу, що передбачають вивчення впливу цитостатиків на пухлинні клітини в культурі тканин, яка переживає тканину пухлини або її трансплантати Зазначені методи детально описані і термінологічно визначені як «онкобіограмми» [Гнатишак А. І. та ін., 1985]. Очевидно, що вдосконалення тест-систем для оцінки чутливості конкретної пухлини до ряду цитостатиків є одним з важливих чинників індивідуалізації лікарської терапії для підвищення її ефективності на базі використання вже існуючих засобів.
Точно так же треба розглядати спроби раціоналізувати комбіновану хіміотерапію за рахунок вивчення нових комбінацій, в тому числі зміни черговості і часу введення цитостатиків, що, зокрема, показано на прикладі поліхіміотерапії фторурацилом і метотрексатом при лікуванні раку молочної залози, застосування тривалих (протягом 1 - 5 діб) внутрішньовенних інфузій препаратів за допомогою спеціальних переносних інфузаторов (блеоміцин, вінбластин, фторурацил і ін.).
Обіцятиме інвестору видається поширення на злоякісні новоутворення інших локалізацій принципу альтернирующей комбінованої хіміотерапії, що застосовується до сих пір головним чином при лікуванні генералізованих форм лімфогранулематозу і складається в призначенні перемежовуються протягом тривалого часу двох різних циклових програм - так званих МОПП (ембіхін, вінкристин, натулан, преднізолон) і АБВД (адриамицин, блеоміцин, вінбластин і діметілтріазеноімідазолкарбоксамід). На підставі клінічного досвіду можна вважати, що подібні програми, підвищуючи безпосередній ефект лікування, зменшують ймовірність появи резистентних до цитостатиків форм захворювання.
Прогрес практичних розробок в області синхронізації в значній мірі стримується труднощами встановлення оптимального інтервалу між застосуванням першого - «рекрутуються» вступ клітин пухлини в певну фазу циклу препарату, і другого - чинного летально або блокуючого проліферацію переважно в цій фазі цитостатика [Holdener Е., 1985] .
Вимагають додаткових доказів обгрунтованість теоретичних передумов і реальна клінічна значимість використання естрогенів і глюкокортикоїдів як носій в транспортних формах комбінованих препаратів, що поєднують гормон і Алкілуючі угруповання і призначаються при раку передміхурової залози, - естрамустину і преднімуста.
Поки єдиним, але принципово важливим для перспектив розвитку хіміотерапії пухлин клінічним прикладом використання на практиці відмінностей в транспорті через мембрани пухлинних і нормальних клітин метотрексату і його біохімічного антагоніста лейковорина (фолінієвої кислоти, цітроворум-фактора) є метод застосування надзвичайно великих доз цитостатика для максимального летального впливу на малочутливі новоутворення з наступною нейтралізацією токсичного ефекту.
Метод полягає в тому, що, будучи введеним практично в летальної (2-12 г / м2!) Для людини без контролю лейковоріном дозі, метотрексат блокується і швидко виводиться з нормальних клітин стимулюючим транспорт його через мембрани лейковоріном. При високій концентрації цього препарату в пухлинної клітці зміст лейковорина в ній виявляється недостатнім для ефективного захисту. Тільки регіональної дезінтоксикації (захисту слизових оболонок сечових шляхів) при ударних дозах циклофосфана і ізофосфамідом вдається досягти за допомогою системного введення нового препарату - 2 меркаптоетана сульфоната натрію, або місних [Brock N., Pohl J, 1983].
Разом з тим розробка цього уроантідота проти циклофосфана, що викликає геморагічний ( «хімічний») цистит, має істотне значення для перспектив підвищення ефективності хіміотерапії шляхом безпечного застосування великих доз цитостатиків, на що вказує, зокрема, поява експериментальних робіт, які демонструють можливості зменшення системної токсичності адриамицина при використанні іншого, і при тому широко відомого, що містить сульфгідрильні групи препарату - унітіолу [Богуш Г. А., та ін., 1986].
В аспекті перспектив подальшого розвитку клінічної хіміотерапії з великого числа досліджень, присвячених впливу на перетворення протипухлинних препаратів в організмі, привертають увагу в першу чергу успішні спроби стимуляції ферментів, які сприяють переходу цитостатиків в активну форму (посилення ефекту циклофосфана фенобарбіталом), їх розщеплення до цитотоксичної дії метаболітів (вплив тетрагідроурідіна на ефективність цитозіна арабінозиду) і втручання в більш тонкі біохімічні процеси взаємодії антиметаболітів і метаболітів.
В цілому розвивається на фундаментальній теоретичній і експериментальній базі клінічна хіміотерапія злоякісних пухлин має всі передумови для подальшого прогресу.