Хіміотерапія пухлин у дітей - загальна онкологія

Відео: Трав`яна аптека !!! ХІМІОТЕРАПІЯ НА ДОМУ! Трави і коріння з протираковими властивостями

Хіміотерапія злоякісних пухлин у дітей здійснюється тими ж препаратами, що і у дорослих. У табл. 40 наведені найбільш застосовувані в дитячій онкології препарати і їх дозування.
В даний час хіміопрепарати вкрай рідко застосовуються в режимі монохіміотерапії, а перевага віддається схемами поліхіміотерапії.
Найбільш поширеними комбінаціями є: 1) поєднання винкристина і ціклофосфана- 2) поєднання винкристина і актиноміцину D- 3) поєднання винкристина, циклофосфану та актиноміцину D- 4) поєднання Ембіхін (циклофосфану, винбластина, допа), вінкристину, натулан і преднізолона- 5) поєднання циклофосфану (вінкристину), 6-меркаптопурин, метотрексату і преднізолону.
Гемобластози (злоякісні захворювання кровотворної та лімфоїдної тканини) складають більше половини всієї онкологічної захворюваності у дітей. Виходячи з останньої класифікації ВООЗ (1976), до гемобластозам слід відносити всі різновиди лейкозів, лімфогранулематоз (хвороба Ходжкіна), нелімфогранулематозние лімфоми (лімфо- і ретикулосаркома за старою класифікацією) і гистиоцитоз X. Наскільки правомочні подібне об`єднання різних за своїм походженням захворювань покажуть час і майбутні дослідження, однак з практичної точки зору такий підхід видається цілком логічним.
У загальній статистиці гемобластозов на першому місці (близько 70%) знаходиться лейкоз. У дітей переважає гострий лімфобластний лейкоз (OЛЛ), пік частоти якого припадає на вік від 2 до 5 років значно рідше діагностуються мієлоїдна форма і гострий недиференційований-клітинний лейкоз. Хронічні форми лейкозів складають у дітей не більше 5%. До 1948 року майже всі випадки OЛЛ були фатальні, оскільки спонтанні ремісії є казуїстикою. Сучасна терапія OЛЛ у дітей ( «тотальна» терапія) включає кілька етапів: індукції ремісії, фазу профілактики ураження ЦНС і етап консолідації ремісії.
Лімфогранулематоз (хвороба Ходжкіна) займає 2-е по частоті місце серед гемобластозів.
У дитячому віці є 2 піку захворюваності, що припадають на 4 5 і 9-10 років. В даний час накопичилося достатньо доказів, що лімфогранулематоз у дітей є процесом, відмінний від лімфогранулематозу дорослих. У той же час за своїми клінічними проявами (стадія захворювання, частота загальних симптомів, тривалість захворювання до біопсії) відмінностей в залежності від віку не були виявлені. До 10-річного віку хлопчики хворіють у 3 - 4 рази частіше, ніж дівчатка. Захворювання, як правило, проявляється безсимптомним збільшенням периферичних лімфатичних вузлів, однак при поглибленому обстеженні виявляється більшого поширення процесу, ніж це уявлялося на підставі клінічного огляду.

ТАБЛИЦЯ 40. Дозування найбільш застосовуваних хіміопрепаратів для лікування злоякісних пухлин у дітей

Обстеження хворого починається з біопсії, що дозволяє підтвердити клінічний діагноз при цьому приблизно в 85% випадків вдається встановити і гістологічний варіант по Rye-класифікації (лімфоцитарний переважання, нодулярний склероз, смешанноклеточний тип, лімфоцитарний виснаження). Після підтвердження діагнозу подальші дослідження спрямовані на з`ясування ступеня поширеності процесу і встановлення стадії захворювання. Найбільш поширеною в СРСР є Rye-класифікація, що передбачає виділення 4 клінічних стадій з урахуванням відсутності (А) або наявності (В) симптомів інтоксикації (свербіж, проливні нічні поти, лихоманка вище 38 ° С). Сучасніша Ann-Arbor- класифікація (1971), але вона ще не отримала широкого поширення в нашій країні. Провідне значення при діагностиці ступеня поширеності лімфогранулематозу мають рентгенологічні методи дослідження. У 65% всіх спостережень має місце збільшення внутрішньогрудних лімфатичних вузлів, як правило, помірно виражене та асиметричне. В першу чергу залучаються паратрахеальние і загрудінні вузли, рідше трахеобронхіальні. У дітей до 10 років лімфатичні вузли середостіння уражаються рідше, ніж в старшому віці. Ураження легень, що зустрічаються в 15% спостережень, розвивається найчастіше по контакту - з збільшених кореневих і медіастинальної лімфатичних вузлів. Крім того, спостерігаються дисеміновані гематогенні ураження у вигляді множинних вузлових утворень різної велічіни- лобіт і міліарні форми у дітей рідкісні. У ряді випадків легеневі інфільтрати є порожнинні освіти. Залучення до процесу серця спостерігається рідко.
Провідним рентгенологічним методом оцінки стану заочеревинних лімфатичних вузлів є лімфографія, що виявляє специфічне ураження лімфатичних вузлів в 68% спостережень. Основними ознаками ураження є освіту конгломератів збільшених вузлів, розрихленість їх структури, наявність множинних дрібних дефектів наповнення, деформація вузлів. Лімфографія дозволяє діагностувати ураження заочеревинних лімфатичних вузлів, оцінити ефективність променевої та поліхіміотерапії, своєчасно виявити рецидив захворювання, визначити місце біопсії лімфатичних вузлів при лапаротомії. Поряд з лімфографією зображення лімфатичних вузлів заочеревинного простору можна отримати за допомогою ехографії та комп`ютерної томографії.
Кісткові ураження спостерігаються в 5% випадків що раніше не леченного лімфогранулематозу. Найчастіше вражаються грудної і поперековий відділи хребта, кістки тазу, при цьому в рентгенологічної картині переважають литические вогнища з периостальною реакцією.
З нуклідному досліджень мають значення варіанти поліпозиційної сцинтиграфії печінки, селезінки, кісткового мозку. Результати, отримані у дорослих, свідчать про високу інформативність методу для виявлення вогнищ лімфогранулематозу в вищевказаних органах, проте в дитячій практиці їх застосування лише починається.
Широкої дискусії піддалася доцільність використання в діагностиці у дітей експлоратівной лапаротомії з спленектомія. На перших етапах вивчення методу автори, залучені його високою інформативністю, наполягали на застосуванні операції у всіх первинних хворих на лімфогранулематоз, проте ранні та пізні ускладнення привели до перегляду показань до операції в дитячій практиці. На сьогодні найбільш правомочним представляється застосування операції у дітей старше 7 років зі IIA і IIIA стадіями і в тих випадках, коли очікувана інформація змінить лікувальну тактику.
Як і у дорослих, за останні 20 років відзначається певна еволюція поглядів на лікування лімфогранулематозу. У більшості випадків у дітей методом вибору є комплексне лікування. Це обумовлено тим обставиною, що лише у 1/3 хворих діагностуються ранні (I -II) стадії захворювання, а у 2/3 пацієнтів при поглибленому дослідженні виявляються III -IV стадії. Схеми радикальної променевої терапії різні й залежать від стадії процесу. Якщо при I -IIA стадіях проводиться опромінення зон ураження та суміжних з ними лімфатичнихколекторів дозами близько 40 Гр, то при IIIA стадії опромінюються все лімфатичні колектори, розташовані як вище, так і нижче діафрагми, і селезінка, якщо не виконувалася діагностична лапаротомія. У випадках, коли у хворого є симптоми інтоксикації, а поширення процесу по лімфатичної системи укладається в I-III стадії, радикальне опромінення починається тільки після того, коли застосування 2 - 3 циклів комбінованої хіміотерапії усуває симптоми інтоксикації. У IV стадії опромінюються лише маніфестують вогнища, основним же методом лікування є комбінована хіміотерапія. При використанні сучасних методів діагностики і терапії вдається досягти задовільних 5-річних результатів. Так, при I стадії 100% хворих живі до 5-річного терміну, при IIA і IIIA стадії виживання дорівнює 96,6% (частота безрецидивного перебігу 72,6%). Гірше результати при 2В -IIIB і IV стадіях: 5-річна виживаність становить 69,5%, а частота безрецидивного перебігу - 32,6%.
Неходжкінських лімфом складають 5 - 10% злоякісних новоутворень дитячого віку. Відомо багато гістологічних класифікацій неходжкінських лімфом, однак жодна з них не задовольняє вимогам клініцистів. На відміну від дорослих, у дітей практично не діагностуються нодулярна форми, а переважають дифузні варіанти з дуже несприятливим прогнозом.
Частіше хворіють хлопчики, віковий пік відсутній. Певної клінічної симптоматики немає, а характер скарг залежить від первинно ураженої області. Симптоми інтоксикації (на відміну від хворих на лімфогранулематоз) діагностується рідше. Визначення стадії процесу проводиться відповідно до клінічних класифікацій, але перевага віддається Ann-Arbor-класифікації. Після морфологічної верифікації діагнозу (бажано гістологічної, але нерідко доводиться обмежуватися цитологічним дослідженням) виконується ряд досліджень для достовірного визначення стадії захворювання. В першу чергу це відноситься до дослідження кістковомозкового пунктату (у 30% хворих в дебюті захворювання є залучення кісткового мозку в процес) і спинномозкової рідини.
Внутрігрудні поразки спостерігаються у 1 3 хворих неходжкінські лімфоми. В основному залучаються лімфатичні вузли середостіння, іноді в поєднанні з кореневими. В цілому рентгенологічна картина неспецифічна, за винятком частоти здавлення трахеї і великих судин. Значно рідше, ніж при лімфогранулематозі, розвиваються легеневі пораженія- нодулярна, нечітко окреслені інфільтрати і пряме поширення процесу на легеневу тканину з уражених медіастінальних вузлів. У кожного 7-го дитини рентгенологічно визначаються плевральні випоти, не характерні для лімфогранулематозу.
Частота ураження заочеревинних лімфатичних вузлів, що виявляється при лімфографії, приблизно настільки ж висока, що і при лімфогранулематозі.
Шлунково-кишковий тракт втягується в процес у 20% пацієнтів. Найчастіше вражаються ілеоцекальний кут і тонка кишка.
Ураження кісток настільки ж часті, що і зміни шлунково-кишкового тракту. Рентгенологічна картина неспецифічна, переважають мелкоочаговая деструкція, рідше - остеобластичні вогнища.
Основним методом лікування неходжкінських лімфом у дітей є застосування хіміопрепаратів в поєднанні з опроміненням основних осередків ураження при I -II стадіях. Сьогодні немає повної ясності, чи слід лікувати нодулярну лімфому менш інтенсивно, ніж дифузні варіанти. При ураженні кишечника (якщо є технічні можливості до радикального оперативного втручання) хірургічне посібник входить в комплекс лікування. Дози опромінення уражених зон коливаються від 35 до 40 Гр, однак перевага тієї чи іншої дози не доведене. При несприятливих в прогностичному відношенні варіантах після досягнення повної ремісії проводиться опромінення спинного і головного мозку дозами 15 - 20 Гр. Схема комплексного лікування неходжкінських лімфом в якійсь мірі повторює принципи, закладені в «тотальну» терапію лейкозів, т. Е. Включає індукцію ремісії, профілактику ураження ЦНС, консолідацію ремісії і підтримуючу терапію. Набір хіміопрепаратів, які застосовуються для лікування неходжкінських лімфом, мало відрізняється від запропонованого для OЛЛ.
Рецидиви захворювання, як правило, виникають протягом першого року спостереження, рідше - протягом другого року. Характерно, що більш часто спостерігаються кістковомозкові рецидиви і ураження ЦНС. Більшість авторів повідомляють, що виживаність хворих становить близько 15 - 20%. Виняток становлять так звані «абдомінальні форми», при яких виживання (за умови проведення комплексного лікування) досягає 45%.
Гістіоцитоз X за новою класифікацією ВООЗ слід відносити до гемобластозам. В даний час виділяються доброякісний варіант цього захворювання (еозинофільна гранульома за старою термінологією) і злоякісний варіант (хвороби хенд - Шюллер і Леттерера - Зіве). Найбільш часто доброякісний варіант виявляється у дітей до 7 років і маніфестується, як правило, поразкою будь-якої кістки (набагато рідше зустрічаються множинні осередки в кістках). При злоякісному варіанті гистиоцитоза X можливе ураження різних систем і органів (лімфатичні вузли, шкіра, слизові оболонки, легені, печінка). Кістки - найбільш часта локалізація ураження (череп, ребра, стегно, таз, хребет, нижня щелепа, плече та ін.). Ураження легеневої тканини розвивається не більше ніж у 10% пацієнтів. Залучення вилочкової залози і медіастинальної лімфатичних вузлів спостерігається рідко, як правило, при дисемінованому формі захворювання. Лікування гистиоцитоза X залежить від типу процесу: при доброякісному варіанті з ураженням однієї кістки оптимальним є проведення променевої терапії в низьких дозах (15 -20 Гр), при злоякісних варіантах захворювання виправданою є поліхіміотерапія. Найбільш поширеними комбінаціями препаратів є схеми, що включають хлорамбуцил, вінбластин, циклофосфан і преднізолон. Якщо захворювання супроводжується симптомами нецукрового діабету, то додатково призначається симптоматична терапія. Прогноз захворювання також залежить від типу процесу і віку. Нерідко причиною смерті є не генералізація пухлинного процесу, а приєдналися інтеркурентних захворювання.
Нейробластома. Нейрогенні пухлини у дітей найчастіше представлені нейробластома і можуть зустрічатися протягом усього періоду дитинства. Багато авторів вважають їх вродженими. Пухлина розвивається з ембріональних клітин симпатичної нервової системи. При нейробластоми у дітей іноді спостерігається феномен «дозрівання», коли при мінімальному лікувальному впливі (або без нього) пухлина стає доброякісної.
Клінічні прояви нейробластоми залежать від первинної локалізації: нейробластоми середостіння, як правило, діагностуються випадково при рентгенологічному дослідженні грудної клітини, нейробластоми заочеревинного простору супроводжуються наявністю пухлинного симптомокомплексу, але найбільш часто дитини починають обстежувати з приводу болю в животі, кінцівках або тривало існуючої анемії. Діагностичні заходи залежать від локалізації пухлини, і, крім фізикальних і лабораторних методів, виконується ряд рентгенологічних досліджень. При доступності виконується біопсія пухлини або ураженого лімфатичного вузла.
Для визначення поширеності пухлинного процесу необхідні сканування печінки, нирок, кісток скелета, нижня пряма лімфографія, стернальная пункція.
Найбільш широке застосування за кордоном знаходить класифікація, що передбачає виділення 4 стадій:

1.  Пухлина в межах первинно ураженого органу.
2.  Пухлина інфільтрує навколишні тканини, але не переходить за середню лінію тіла-можливі регіонарні метастази на тій же стороні.
3.  Пухлина переходить за середню лінію- ураження регіонарних лімфатичних вузлів з обох сторін.
4.  Метастази в кістки скелета, паренхіматозні органи, м`які тканини і віддалені лімфатичні вузли.

В останні роки відомі спроби застосування класифікації за системою TNM.
При локальних формах (I - II стадії) необхідно прагнути до видалення пухлини. Післяопераційна променева терапія проводиться в дозах 25 - 35 Гр одночасно або послідовно з поліхіміотерапією (вінкристин + циклофосфан). У хворих в III стадії в передопераційному періоді проводиться і хіміотерапія. Якщо під впливом консервативного лікування пухлина зменшується в розмірах, то ставиться питання про хірургічне втручання. У тих випадках, коли висічення виконано нерадикально, проводиться курс променевої і поліхіміотерапії. Систематична хіміотерапія тими ж препаратами здійснюється протягом 2 років.
При IV стадії захворювання проводиться консервативне лікування (променева + хіміотерапія).
Пухлина Вільмса (нефробластома). Пухлини нирок у дітей представлені в основному ембріональної нефробластомі (пухлина Вільмса). Клінічна картина пухлини Вільмса не має будь-яких специфічних проявів. Першим симптомом найчастіше є пальпована пухлина, що супроводжується періодичними болями в животі, збільшенням його в розмірах і асиметрією. Значно рідше відзначаються субфебрильна температура тіла і гематурія. Порушення загального стану та погіршення самопочуття спостерігаються, як правило, в далеко зайшли стадіях. Чітку інформацію про функції нирок і будову чашечно-лоханочного апарату дає внутрішньовенна або інфузійна урографія. Рентгенологічне дослідження може бути доповнено скануванням нирок. Для встановлення ступеня поширеності пухлинного процесу виконуються рентгенограма органів грудної порожнини, сканування печінки. Для практичного застосування може бути рекомендована класифікація, широко використовувана за кордоном.

I стадія - пухлина обмежена ниркою і повністю висічена.
III стадія - є регіонарні метастази- операція нерадікальна- гематогенні метастази не виявлені.
IV стадія - наявність гематогенних метастазів (легені, печінка, кістки).
V стадія - двостороння пухлина Вільмса.

Спроби стадирования по системі TNM тільки починаються.
Лікування залежить від стадії захворювання. Передопераційний курс променевої терапії (10 Гр за тиждень) в сумарній дозі від 15 до 25 Гр (в залежності від віку). Нефроуретеректомія. Післяопераційний курс променевої терапії (при радикальних втручаннях - до загальної дози з урахуванням передопераційного опромінення - 30-35 Гр на ложе пухлини і зону регіонарного метастазірованія- після нерадикальних операцій обсяг опромінення вирішується індивідуально). У післяопераційному періоді проводиться 5-денний курс хіміотерапії актиноміцином D в разових дозах 15 мкг / кг або комбінацією винкристина і актиноміцину D. Курс хіміотерапії слід починати в перші 3 дні після операції. При IV стадії проводиться комбіноване лікування (променева + хіміотерапія), після чого може бути вирішене питання про доцільність оперативного втручання.
Диспансеризація і протирецидивні курси хіміотерапії проводяться протягом 2 років: в 1-й рік після операції - кожні 2 міс., На 2-му році - через кожні 3 міс. При диспансерному огляді необхідно виконувати рентгенографію легенів, сканування печінки і нирки (можливе ураження другий нирки).
Злоякісні пухлини кісток. Кісткові саркоми складають близько 10% усіх злоякісних новоутворень у дітей. Серед них часто зустрічаються остеосаркоми і пухлини з елементів кісткового мозку (саркома Юінга і первинна кісткова ретикулосаркома).
Клінічна картина остеосаркоми, її діагностика, методи визначення ступеня поширеності пухлинного процесу і лікування принципово не відрізняються від таких у дорослих.
Провідним лікувальним методом при остеосаркомі залишається оперативний (ампутація). Можливе застосування комбінованої терапії з передопераційним опроміненням вогнища ураження в дозі 60 - 70 Гр протягом 2 міс. і ампутація кінцівки (відразу після опромінення або через 6 міс. при відсутності метастазів в легені). Слід визнати, що істотного поліпшення результатів при комбінованому лікуванні остеосарком до теперішнього часу не відмічено, оскільки відсутні ефективні хіміопрепарати. Відомі спроби застосування поліхіміотерапії (адриамицин, метотрексат), але досягнуті результати ще не дозволяють рекомендувати цей метод для впровадження в клінічну практику.
Для визначення поширеності процесу при пухлинах з елементів кісткового мозку необхідно проводити рентгенографію легенів, при показаннях - нижню пряму лімфографія, сканування печінки і кісток скелета (або рентгенографію кісток), стернальную пункцію.
Лікувальна тактика при пухлинах з елементів кісткового мозку консервативна. При локально-регіонарних формах (I -II стадії) проводиться опромінення всієї ураженої кістки в дозах 50-60 Гр і поліхіміотерапія (вінкристин + циклофосфан). При первинно-генералізованих формах (IV стадії) застосовується поліхіміотерапія (вінкристин + циклофосфан + метотрексат- циклофосфан + дактіноміцін + вінкристин) і паліативне опромінення первинного вогнища.
Після закінчення основного курсу лікування проводяться підтримуюча хіміотерапія циклофосфаном (300 мг / м2 щотижня протягом 24 міс.) І курси реіндукціі (кожні 2 міс.) Тими ж препаратами, що і при первинному лікуванні, але в дозах, знижених на 50%.
Пухлини м`яких тканин. Злоякісні пухлини м`яких тканин у дітей є досить рідкісними новоутвореннями і зустрічаються приблизно однаково в усіх вікових групах.
Клінічна картина, діагностика і класифікація даних пухлин не мають особливостей в порівнянні з дорослими.
Найбільш частими злоякісними пухлинами м`яких тканин у дітей є ембріональна рабдоміобластома і ліпосаркома, що зустрічаються переважно у дітей до 5 років. Рідше спостерігаються ретікулосаркоми, ангіосаркоми і синовіальні саркоми. Понад 30% мягкотканних сарком за гістогенезом відносяться до групи некласифікованих. Лікувальна тактика у дітей відрізняється прагненням уникнути калічать операцій.
Як правило, повинна здійснюватися комплексна терапія. Пухлини відносно невеликих розмірів (до 10 см) повинні піддаватися широкому иссечению з наступною променевою і хіміотерапією (особливо при рабдоміосаркома, ретикулосаркоме).
При великих пухлинах, радикальне видалення яких вимагає проведення калічать операцій, необхідно починати з променевої терапії (доза на вогнище 60 Гр) і поліхіміотерапії (вінкристин + актиноміцин D- вінкристин + циклофосфан + метотрексат- вінкристин + циклофосфан + актиноміцин D). Після закінчення консервативної терапії вирішується питання про можливість і обсязі оперативного втручання.
Злоякісні пухлини інших локалізацій зустрічаються вкрай рідко, не мають будь-яких особливостей у порівнянні з такими у дорослих і підлягають терапії за тими ж принципами, що і у дорослих.