Гормонотерапія раку молочної залози - загальна онкологія

Відео: Сучасна гормонотерапія раку молочної залози: плюси і мінуси

Аналіз загальних напрямків гормонотерапії злоякісних новоутворень дозволяє відзначити, що в лікуванні пухлин однієї і тієї ж локалізації часто використовуються групи препаратів, в значній мірі «полярні» за дією. Вказана обставина відображає багато в чому ще емпіричні основи гормонотерапії, а з іншого боку - підкреслює залежність її конкретного плану при деяких пухлинах від ряду факторів. Серед останніх істотна роль належить стану репродуктивної функції хворих, ступеня агресивності злоякісного росту і змістом специфічних (цитоплазматичних) гормональних рецепторів в пухлини, що найбільш чітко проявляється на прикладі стратегії ендокринного лікування неоперабельного раку молочної залози.
Загальні показання до початку лікування первинно-поширених і дисемінованих форм раку молочної залози з гормонотерапії є: 1) при ER-позитивних пухлинах, 2) новоутвореннях з невідомим вмістом естрогенорецепторов, але при відносно повільному темпі розвитку пухлинних вогнищ, що обмежуються розташуванням в кістках і м`яких тканинах . Хворі з ER-негативними пухлинами, відсутністю відомостей про ER-статус новоутворення і наявністю швидко зростаючих вісцеральних метастазів в першу чергу підлягають хіміотерапії (зазвичай комбінованої). Зміна гормонотерапії на хіміотерапію і навпаки є виправдав себе на практиці принциповим підходом до лікуванню ліками при вичерпаних. можливостях відповідного методу.
Первинний (у раніше не піддавалися лікуванню ліками) і вторинний (у випадках неефективного до цього застосування цитостатиків) етапи гормонотерапії неоперабельних первинно-поширених форм, рецидивах і метастазах раку молочної залози істотно різні в жінок зі збереженою репродуктивною функцією (в пременопаузі) і в постменопаузі ( не менше 2 років від останньої менструації).

Методом вибору при первинному лікуванні в пременопаузі вважається двостороння оваріектомія, виконувана у хворих всіх груп, яким принципово показана гормонотерапія (див. Вище), але зазвичай у жінок репродуктивного віку не молодше 35 - 40 років. Оваріектомія ефективна приблизно у третини хворих змішаною групи і в 2/3 спостережень при ER- позитивному раку (дані дослідження раніше видалених пухлин або метастазів). Сам факт ремісії у відповідь на оваріектомію з великою дозою ймовірності вказує на принципову чутливість до подальшого гормонального лікування, якщо воно виявиться необхідним. Відсутність лікувального ефекту від оваріектомії протягом 6 - 8 тижнів. служить показанням до переведення хворої на комбіновану хіміотерапію. Призначення антиестрогенов, і зокрема тамоксифена (зітазоніума, Нольвадекса), при протипоказання і відмову від оваріектомії не є повноцінною альтернативою, але призводить у 25 - 35% хворих до ремісій, максимальна тривалість яких ще остаточно не встановлена.
Вторинний етап гормонотерапії хворих в пременопаузі здійснюється при закінченні ремісії, пов`язаної з оваріектомія, і полягає у використанні антиестрогенов (тамоксифен), адитивних гормональних впливів (прогестини в великих дозах або андрогени) і аблатівная втручань - лікарських (аминоглютетемид) або в крайньому випадку хірургічних (адреналектоміі , дуже рідко - гіпофізектоміі, яка не має переваг перед видаленням наднирників). Незважаючи на те, що в деяких зарубіжних онкологічних центрах воліють закінчувати аблатівная операціями всю серію гормональних впливів і тільки після цього при прогресуванні процесу переходити до комбінованої хіміотерапії, у вітчизняній практиці остання застосовується набагато раніше - зазвичай замість хірургічної абляції.
На першому етапі гормонотерапії хворих на рак молочної залози, що знаходяться в менопаузі, не менше 2 (краще 5) років, є безперечні показання до призначення антиестрогенов (тамоксифена), що дають об`єктивний ефект в цьому випадку майже в 40% спостережень (до 50% при ER- позитивних пухлинах). Ще недавні пропозиції проводити зазначеної категорії хворих в якості первинного гормонального лікування естрогенотерапію (діетилстильбестрол, синестрол і ін.), Безумовно, відступають перед ефектом антиестрогенов (зокрема, тамоксифена), що володіють мінімумом побічних ефектів. Естрогени повинні бути резервовані для хворих, резистентних до антиестрогенів, поряд зі спробами застосування прогестинів або (досвідченим шляхом) навіть андрогенів. Цілком припустимо перехід від гормонотерапії до комбінованої хіміотерапії на етапі встановленої неефективності антиестрогенов після закінчення викликаної ними ремісії. Як це не парадоксально, скасування естрогену або антиєстрогена (тамоксифена) у зв`язку з початком прогресування процесу іноді призводить до повторної ремісії.
По суті, немає відмінностей в показаннях до застосування аблатівная процедур (хірургічної і «хімічної» адреналектоміі) у хворих в постменопаузі в порівнянні з розташованими до моменту початку лікування в пременопаузі при вичерпаних можливостях інших видів гормонотерапії. Адреналектомія (і тим більше гіпофізектомія) в зазначеній ситуації розглядається здебільшого як екстремальний варіант гормонального лікування, і до неї вдаються незрівнянно рідше, ніж до комбінованої хіміотерапії. Все ж слід відзначити, що це аблатівная втручання дає найкращий лікувальний ефект (ремісії тривалістю від 1 до 2 років в 50% спостережень) у хворих в менопаузі понад 5 років, мають ER-позитивні новоутворення і тільки кісткові і м`якотканні метастатичні вогнища.
В останнє десятиліття відзначається тенденція до скорочення гормонотерапії раку молочної залози андрогенами через побічні ефекти і заміні їх на прогестини. Можна припускати відому зв`язок цієї тенденції з розширенням можливостей інтенсивної прогестинотерапия шляхом застосування високоактивних (концентрованих) гестагенних препаратів, типу медроксипрогестерону ацетату (фарлутала, провера, депо-провера), мегестрола ацетату, гідроксінорпрогестерона капроната (депостат) і ін. Сама постановка питання про заміну андрогенів на прогестини чи правомочна. Правильніше вважати прогестинотерапия раціональної у хворих, резистентних з самого початку або стали стійкими до інших видів адитивного гормонального лікування і цитостатикам, а також при протипоказання до призначення андрогенів і естрогенів. Досить рідкісні ремісії в результаті застосування одних прогестинів навіть в дуже високих дозах у хворих з рецидивами і метастазами раку молочної залози спостерігаються в основному в глибокій менопаузі, при ER-позитивних пухлинах.

Таким чином, принципи гормонального лікування поширених форм раку молочної залози не вступають в конфлікт з показаннями до комбінованої хіміотерапії. Правилом треба вважати послідовне використання обох методів (як, втім, і окремих етапів гормонотерапії) і перехід від одного виду терапії до іншого тільки за наявності точного прогресуванні пухлинного процесу, а для естрогенів і антиестрогенов додатково - після спостереження за «ефектом відміни», нерідко вельми позитивним . Виняток з цього правила, коли допустимо поєднання гормоно- і хіміотерапії, представляють ER-негативні і клінічно агресивні варіанти пухлинного процесу, що відбивається в короткому (менше 1 року) безрецидивного періоду після радикальної операції, метастатических ураженнях кількох органів і систем (в тому числі вісцеральних ), великому місцевому поширенні (особливо з лімфангітіческімі змінами шкіри і значних загальних порушеннях - анемії, втрати маси тіла, відхилення у функціях печінки). Стратегія лікарського лікування при цих варіантах видно з табл. 35, складеної за рекомендаціями Міжнародного протиракового союзу *.
Роль гормонотерапії в комплексному лікуванні місцево-поширених і дисемінованих форм раку молочної залози у чоловіків не менше важлива, ніж при карциномі молочної залози у жінок. Андрогенозавісімость більшості раків молочної залози має на меті ендокринних втручань виключення або блокування дії чоловічих статевих гормонів.

* UICC Technical Report Series, v. 56, Geneva, 1981, p. 110.

ТАБЛИЦЯ 35. Стратегія лікарського лікування (гормоно- і хіміотерапії) при прогностично несприятливих варіантах перебігу поширеного раку молочної залози

Орхіектомія, у всіх випадках є першим етапом гормонального лікування далеко зайшов раку молочної залози, ефективніше оваріектомії при карциномі молочної залози і викликає регресію пухлини у 45 - 68% хворих. Найбільша частота ремісій спостерігається у хворих з тривалим періодом без рецидивів і метастазів після радикальної мастектомія наявністю кісткових, але не мягкотканних і вісцеральних уражень.
Відсутність об`єктивного ефекту від орхіектомії вважається показанням до застосування естрогенів і в разі резистентності до них - комбінованої хіміотерапії. Раціональність естрогенотерапії при поширеному раку молочної залози у чоловіків не є загальновизнаною, в зв`язку з чим пропонуються спроби хіміотерапії відразу слідом за тим, як встановлено, що орхіектомія не дала результатів.
Тактика гормонотерапії хворих з прогресією пухлинних вогнищ після позитивної відповіді на орхіектомією складається або в застосуванні естрогенів і глюкокортикоїдів з прогестинами, або (у операбельних за віком, загальним станом і порівняно обмеженою дисемінації процесу) у виконанні аблатівная втручань - гіпофізектоміі і адреналектоміі. Призначення прогестинів практикується, але не дуже обгрунтовано достатнім числом спостережень. Аналогічний висновок стосується і згаданих аблатівная операцій. Вказується, що те й інше втручання призводить приблизно у 30 - 50% хворих до додаткової ремісії або стабілізації процесу. Істинне значення цих показників, проте, знижує повсюдно невеликий досвід
гіпофізектомія і адреналектоміі при раку молочної залози у чоловіків, що представляє собою досить рідкісну пухлина. Тому хіміотерапія (як правило, комбінована і не відрізняється від використовуваної при раку молочної залози у жінок) практично проводиться хворим з вичерпаним ефектом орхіектомії не тільки після того, як визнані недоцільними подальші спроби гормонотерапії естрогенами, кортикостероїдами і прогестинами, але і відразу без етапу аблатівная операцій .
Будь-які види гормонального лікування малоефективні при швидко прогресуючому раку молочної залози у чоловіків з метастазами в печінку, центральну нервову систему і в легені (лімфангітіческіе форми), коли інтенсивна поліхімотерапія вимушено виявляється єдино можливим методом лікування.