Експериментальні та статистичні дослідження передраку - загальна онкологія

Експериментальні дослідження і численні спостереження клінічної онкології вказують на можливість існування різного роду пошкоджень органів і тканин (хронічне запалення і подразнення), які можуть сприяти розвитку раку, але безпосередньо, генетично з ним не пов`язані. Неспецифічний характер передракових змін підкреслюється І. М. Нейманом (1963, 1974), J. Berenblum (1974). І. В. Давидовський (1969) писав, що «в принципі до предракам факультативного значення слід віднести все тривало існуючі дефекти шкіри, слизових оболонок, внутрішніх органів, за яким би приводу вони не виникали ...». В. Г. Гаршин вказував, що краще вживати слово не "передрак», а «канцерабельность», т. Е. Стан готовності клітин і тканин до виникнення раку. Численні експериментальні роботи показують, що такий стан готовності клітин до малігнізації з`являється при інтенсифікації їх проліферації [Пожарісскій К. М., 1975- Warwick G., 1971]. Нарешті, в зв`язку з розглянутими уявленнями про передрак слід згадати думку Н. Н. Петрова (1947): «Не зовсім ясно, чи є передракові стани картиною поступового переходу від нормальних тканин до злоякісних, або ж ці стани слід розглядати тільки як абсолютно неспецифічні підготовчі зміни клітин і середовища, сприяють тому скачкообразному перетворенню, яке і призводить до виникнення злоякісного росту. Останній погляд незрівнянно більш гармонує як з експериментами над запальними разрастаниями епітелію (В. Г. Гаршин), так і з усіма взагалі експериментами над індукцією раку і з усіма клінічними спостереженнями, які показують, що злоякісні пухлини зазвичай виникають раптово після належної підготовки сприятливими для їх виникнення умовами зовнішнього і внутрішнього середовища ».

Roussy (1925) також розглядав передракові стани як тільки привертають до розвитку раку факторів, вважаючи, що до них відносяться механічні, хімічні (дьоготь, парафін, миш`як), фізичні (проникаюча радіація) роздратування, гіперпластичні, дистрофічні і рубцеві поразки і ембріональні залишки . Видно, що в розумінні G. Roussy передракові стани тісно змикаються з етіологічними факторами пухлинного росту. Разом з тим цей дослідник застерігав від приписування передракових станів занадто великого значення в генезі злоякісних пухлин, підкреслюючи, що, з одного боку, ці стани не призводять неминуче до раку, а з іншого боку, останній може виникати і в здорової тканини.

Настільки суперечливі погляди на природу передраку можна пояснити, мабуть, відсутністю чітких методологічних основ його вивчення. Зазвичай про предраковом характер тих чи інших змін судять за такими непрямими даними, як однакова локалізація раку і передбачуваних передракових уражень, їх вікова послідовність, висока частота виявлення таких поразок у хворих на рак і т. Д. Звичайно, такі відомості не можуть бути остаточним доказом послідовності морфологічних змін і передбачуваного розвитку раку з певних утворень.
У гістології та цитології ще на початку XX ст. був сформульований принцип: «одне біля одного не означає одне з іншого (nebeneinander ist nicht auseinander)». Такого ж правила дотримуються дослідники, що займаються вивченням різних розділів патології, наприклад метапластических перетворень епітелію. Дивно, що воно не враховується тільки в онкології. До сих пір є автори, які стверджують, що всі етапи становлення раку можна бачити в так званому полі Вілліса [Головін І., 1971]. Оцінюючи методичний підхід, судити про передрак щодо змін, що сусідять з раком, Н. Hamperl підкреслює, що рак може видозмінювати морфологічно сусідні ділянки тканин і органів. Про це ж говорили старі німецькі автори. У зв`язку з цим А. І. Абрикосов (1929) зауважував: «Навряд чи правильно обговорювати питання про прекарціноматозном стані на підставі об`єкта, в якому вже є ракове розростання».

Інший принцип, на якому часто ґрунтуються при спробі виявити передракові зміни, -post hoc, ergo propter hoc (після того - значить внаслідок того), давно визнаний логічною помилкою і не використовується в серйозних наукових дослідженнях.
Велике значення надається мікроскопічному виявлення «перехідних картин» від доброякісних структур до злоякісних новоутворень як способу вивчення морфогенезу пухлин і виявлення передраку. Однак такий підхід не має достатніх підстав і вносить багато суб`єктивного в трактування можливих шляхів розвитку злоякісних пухлин [Глазунов М. Ф., 1947]. Пограничность пухлинних станів (боderline - англо-американських авторів) швидше відображає коливання патологоанатомів щодо віднесення їх до доброякісних або злоякісних новоутворень, ніж дійсну їх проміжну сутність. З цієї причини, мабуть, A. Stahr (1930) пропонував термін «передрак» замінити іншим - «підозрілий на рак». М. Ф. Глазунов терміни «прикордонні» в сенсі злоякісності зміни і «підозрілі» на рак поразки вживав як синоніми.
Нечіткість теоретичних уявлень про передрак і недостатня обґрунтованість виділення окремих його видів виражені в доповіді Комітету експертів ВООЗ (№ 276, 1965 г.) з профілактики раку. У цьому документі написано: «На жаль, при гістологічних дослідженнях не було знайдено таких патогномонічних рис, які могли б служити загальним ознакою всіх захворювань, що вважаються передраковими (або хоча б захворювань окремих органів або тканин), і відрізнити їх від цілого ряду неспецифічних уражень. Точно так же все твердження про зв`язок між такими захворюваннями і подальшим розвитком раку не були засновані на серйозних статистичних дослідженнях »(розрядка наша. - К. п.).
З тих пір пройшло більше 20 років, але становище не змінилося. У 1983 р один з випусків журналу «Cancer Surveys» (vol. 2, N. 3) був присвячений передраку різних органів (шийки матки, молочних залоз, порожнини рота, легенів, шлунка, товстої кишки і сечового міхура). J. Decosse в окремій статті підсумовує ці матеріали. Звертає на себе увагу крайня нечіткість формулювань. Так, він пише: «Відрізняється від нормального стану ініційована клітинна популяція достатньої критичної маси, щоб бути розпізнаної доступними методами, розглядається як найбільш рання стадія передраку». Таке трактування передраку дозволяє під ним розглядати різноманітні і абсолютно різні за своєю сутністю зміни. В іншому місці вказується: «Передрак в його ранніх стадіях може бути легко визначений (defined), хоча його можна не виявити (detect)». При цьому він, мабуть, під передраком розуміє латентний період розвитку пухлин в умовах експерименту і при спадковому раку. Продовжуючи цю думку, він робить висновок: «Тканини індивідуумів з ризиком розвитку злоякісної пухлини з-за спадкової схильності можуть вважатися як пренеопластіческіе, якщо навіть немає виразних ненормальностей при використанні звичайних методів». При такій інтерпретації поняття «передрак» воно втрачає морфологічний сенс.
З іншого боку, цей автор відзначає, що «немає чітких відмінностей між раком і передраком». Для з`ясування таких відмінностей він радить орієнтуватися не на морфологічні критерії, а на «поведінку пухлинних клітин» і на витончене (sophisticated) визначення раннього ризику.
Багато дослідників і раніше підкреслювали невизначеність поняття «передрак» [Вайль С. С., 1970].
Якщо вважати, що розвиток раку представляє багатостадійний процес, то виявлення передпухлинних та передракових змін повинно базуватися на ретельних та систематичних морфогенетических дослідженнях. Іншими словами, про передрак можна з достатньою підставою говорити лише в тих випадках, коли представлена вся ланцюг послідовних змін від нормальних тканинних структур до розвиненої злоякісної пухлини.
Природно, що вивчення морфогенезу пухлин на біопсії, операційному і секційному матеріалі у людини дуже ускладнене, якщо взагалі можливо в повному його обсязі. Справа в тому, що патологоанатом зазвичай має справу зі статичним морфологічним об`єктом, і встановити за ним напрямок навіть реально існуючого процесу, як правило, неможливо. Абсолютно правильно твердження, що гістогенез вже розвилася пухлини можна прочитати в гістологічному препараге [Глазунов М. Ф., 1947- Головін Д. І., 1971- Fischer-Wasels В., 1927]. Его гем більше відноситься до морфогенезу пухлин як поняттю більш широкому і включає в себе і сам гистогенез.
Великих успіхів у вивченні передраку досягнуті в експерименті. Тут в першу чергу необхідно відзначити численні дослідження школи Л. М. Шабада (1967). Аналіз різних експериментальних пухлин привів його до узагальнюючого висновку про те, що новоутворення розвиваються по 4-стадийной схемою: дифузна нерівномірна гіперплазія, вогнищеві розростання атипових клітин (вогнищеві проліферати), доброякісні, злоякісні пухлини. Ця схема була поширена на пухлини різної локалізації та різної тканинної природи (шкіри, легенів, преджелудка лабораторних гризунів, підшлункової залози, печінки, нирок, молочних залоз, матки і т. Д.). Зміни, що виникають на перших двох стадіях, розцінювалися їм як передпухлинні, а з`являються на третьому етапі - як власне передракові. Однак слід зазначити, що ці уявлення склалися головним чином на підставі експериментів, проведених з використанням канцерогенних речовин місцевої дії, і вивчення морфогенезу в них ускладнювалося відносною рідкістю розвитку злоякісних пухлин, а також місцевими пошкодженнями тканин в результаті гострого токсичного дії канцерогенів і операційною травмою при їх введенні у внутрішні органи.
Необхідно звернути увагу на ту обставину, що експериментальні моделі пухлин, що використовуються для морфогенетических досліджень, повинні відповідати певним вимогам. Головними з них є: виборча індукція пухлин певного органу, висока частота їх виникнення, синхронність появи та чітка локалізація новоутворень [Пожарісскій К. М., 1975] - при цьому, звичайно, повинні враховуватися й інші умови, необхідні для проведення такого роду досліджень [ Анічков Н. Н., 1958]. В даний час в експериментальній онкології досягнуті великі успіхи в створенні таких пухлинних моделей. Проведені на їх основі морфогенетические дослідження поставили під сумнів правильність і універсальність схеми Л. М. Шабада. Так, переконливо показана можливість виникнення раку стравоходу [Пожарісскій К. М., 1973], шлунка [Іващенко Ю. Д., 1979- Nagayo Т. et al., 1972] кишечника [Пожарісскій К. М., 1974, 1975- Ward J., 1974 Maskens А., 1976- Matsuyama М. et al., 1976- Shamsuddin A., Trump B., 1981], молочної залози [Middleton P., 1965- Yoshida H. et al., 1982], епітеліальних і мезенхімальних злоякісних пухлин нирок [Hard G., Butler W., 1970, 1971] без попередніх морфологічних змін. У роботах останнього часу з використанням канцерогенів резорбтивної дії рідко описується многостадийность розвитку пухлин. За уявленнями більшості авторів, злоякісні пухлини розвиваються з проліфератов або взагалі de novo. Слід підкреслити, проте, що в роботах майже не розглядається сутність цих проліфератов. Цілком можливо, що вони вже складаються з малігнізованих клітин, але ще без звичайних морфологічних ознак злоякісності. У всякому разі, так звані гіперпластичні вузлики печінки в умовах культивування in vitro виявляють інвазивні властивості [Wanson J.-C. et al., 1981].
Є експериментальні докази того, що пухлинні маркери виникають при перших канцерогенних впливах, задовго до появи мікроскопічних і цитологічних змін [Pumo D. et al., 1980 Okita К. et al., 1974].

J. Berenblum (1974) детально проаналізував різного роду зміни (морфологічні, біохімічні та т. Д.), Які виявляються в латентному періоді канцерогенезу і які прийнято розглядати як передракові. Він приходить до висновку, що всі ці зміни є неспецифічними, так як можливі специфічні неопластические зміни окремих дрімаючих клітин маскуються серед переважної маси гіперпластичної тканини. «Таким чином, в загальному позитивна кореляція протягом латентного періоду канцерогенезу в дійсності має негативне значення», - робить висновок автор і визнає, що це твердження може здаватися абсолютно бентежить.
Теоретично можливість виникнення злоякісних новоутворень de novo, мабуть, не викликає сумніву. Багато сучасних канцерогенні речовини (НС, гідразосоедіненія) індукують раки різних органів: шкіри [Iversen О., 1982] - шлунка [Hirono J., Shibuya С., 1972- Sumi Y., Miyakawa, 1978] - кишечника [Пожарісскій К. М ., 1975- Berman J. et al., 1979- Schiller С. et al.,] - нирок [Hard G., 1979- Swann P. et al., 1980] - печінки [Becker F., 1979] - легких , головного мозку [Hirono J. et al., 1968] - передміхурової залози [Bosland M. et al., 1983] - молочної залози [Stoica G. et al., 1983]) при їх одноразовому введенні, а тривалість існування цих сполук в організмі обчислюється лише кількома годинами. Отже, пухлинна трансформація клітин може відбуватися практично і момент введення канцерогену, а в подальшому відбувається їх проліферація, яка веде до виникнення морфологічно виявляється пухлини. Висловлені міркування відповідають уявленням J. Berenblum (1956) про 2-стадійному канцерогенезі, згідно з якими ініціація здійснюється протягом короткого часу (годинник або лічені дні), коли з`являються трансформовані клітини, після чого настає тривалий період промоції, т. Е. Період розмноження подвергнувшихся трансформації клітин. (Слід зазначити, що в зарубіжній літературі під терміном «багатостадійний канцерогенез» мається на увазі 2-стадійний канцерогенез у щойно згаданому поданні). За J. Berenblum (1974), передрак - це зміни, що містять дрімаючі неопластичні клітини.

Є й інші вагомі свідчення проти багатоетапного зміни властивостей клітин при виникненні раку.
Так, наприклад, стадійність не спостерігається при вірусному бластомогенезе [Дядькова А. М., 1976].
Багатостадійну розвиток раку через ряд передракових змін передбачає поступове спрощення, дедіфференціровка клітин. У той же час сучасні дослідження не дозволяють вважати, що «дедифференцировка» насправді має місце при канцерогенезі [Саркісов Д. С., 1972]. Навпаки, отримані численні докази того, що пухлини виникають зі стовбурових клітин або з клітин попередників з можливістю подальшої диференціювання, але не дедіфференцировки. Важко уявити, щоб стовбурові клітини спочатку могли давати нащадків, здатних до диференціювання, а потім ця можливість у них поступово втрачалися.
В даний час в літературі накопичено багато відомостей про те, що в основі малігнізації (головним чином в фазі ініціації) клітин лежить мутаційний процес [Knudson А., 1977- Bianchi A. et al., 1983 Fox J., 1983 Rohrborn G ., 1982-]. Загальновідомо, що мутації є стрибкоподібним зміною спадкових властивостей клітин, виникають вони рідко І носять випадковий характер. Тому важко уявити, що може бути кілька послідовних односпрямованих мутацій, що обумовлюють багатоетапні зміни спадковості клітин, що ведуть до розвитку раку.
Останнім часом плідно розробляється теорія онкогенів. Відповідно до цієї теорії, за малигнизацию відповідальні клітинні гени (протоонкогени), в нормальних умовах регулюють проліферацію клітин. Надлишкова або несвоєчасна експресія цих генів і перетворення їх в онкогени (мабуть, при дії канцерогенів) можуть вести до злоякісної трансформації клітин [Chan G., 1981- Hamlyn P., Sikora К., 1983 Stein H., Schumacher К. , 1983]. Отже, дерепресія певних генів призводить до придбання клітинами злоякісних властивостей. Такий механізм канцерогенезу не відповідає уявленням, за якими клітини малігнізуються поступово в результаті багатостадійний змін їх фено- і генотипу. Злоякісність виникає як індуковане властивість індивідуальної клітини, тому акт окремого появи раку, як правило, - Непередбачувана подія [Дубінін Й. П., 1984].
- Дослідження кінетики росту ракових пухлин показують, що вони зазвичай ростуть дуже повільно і довго (іноді десятиліттями) т. Е. Зачаток їх утворюється задовго до клінічного виявлення [Емануель Н. М., Євсеєнко Л. С., 1970]. В такому випадку так званий передрак повинен бути відділений від інвазивного раку дуже великим часовим інтервалом і може бути віднесений до юнацького або навіть дитячому віку, коли в тканинах і органах зазвичай не спостерігається патологічних змін.
Нарешті, практична спроба перервати передбачувану послідовність «передрак - рак» з метою профілактики раку не привела до очікуваних результатів. З цього приводу М. М. Блохін (1973) пише: «... багаторічна робота з виявлення та лікування так званих передпухлинних захворювань не дала поки такого відчутного результату, який позначився б в зниженні захворюваності злоякісними пухлинами». При цьому слід враховувати загальну онкологічну настороженість і наполегливе прагнення до діагностики та усунення передбачуваних передракових уражень, проте загальна кількість захворювань на злоякісні новоутворення, не дивлячись на проведені енергійні заходи, не зменшується, а в ряді випадків і наростає [Напалков Н. П. та ін., 1982].

* Наприклад, тривалість існування раку легкого залежно від його гістологічного типу була наступною: плоскоклітинний рак - 3,25 - 29,3 року (М-10,8 року) - недиференційований рак - 3,1-46,6 року (М- 15,9 року) - аденокарцинома - 2,4 - 40 років (М-18,5 року) [Garland L., 1966]. За S. Wellin і співавт. (1963), для швидко проліферуючих раку товстої кишки потрібно 6 - 8 років, щоб вирости від 1 клітини до діаметра 6 см (поява клінічних симптомів), а для повільно проліферуючих цей час становить близько 50 років.

Таким чином, широко поширена думка про поступове багатостадійному розвитку злоякісних пухлин досі не одержало суворо наукового доказу. Швидше навпаки, сукупність отриманих до теперішнього часу фактів свідчить про те, що злоякісні пухлини є злоякісними ab initio, т. E. виникають вони de novo без попередніх морфологічних змін.
Отже, немає підстав розглядати передрак як зміни, генетично пов`язані з раком і закономірно йому передують, т. Е. Є єдиним ланцюгом послідовних подій, що закінчуються розвитком карциноми.
Звичайно, під передраком можна було б розуміти абсолютно неспецифічні зміни, які сприяють виникненню раку, але безпосередньо, генетично з ним не пов`язані. До такого розуміння поняття «передрак» схилялися Н. Н. Петров та інші дослідники [Давидовський І. В., 1969- Нейман І. М., 1974]. Однак і це навряд чи доцільно. По-перше, на тлі таких неспецифічних уражень (гастрит, виразкова хвороба шлунка, виразковий коліт, холецистит, хронічний бронхіт і т. Д.) Рак виникає відносно рідко і у переважної більшості страждають ними осіб він не розвивається. Так, наприклад, якщо в загальній популяції рак товстої кишки розвивається з частотою в 0,03%, то при наявності виразкового коліту поражаемость їм зростає до 2 - 4% [Butt J., Morson В., 1981]. Однака у 96 - 98% хворих виразковим колітом рак товстої кишки не виникає. Приблизно така ж ситуація спостерігається і при інших перерахованих станах. Віднесення таких осіб до мають передрак, мабуть, невиправдано і з деонтологической точки зору. По-друге, в численних дослідженнях показано, що ймовірність розвитку раку того чи іншого органу не пов`язана тільки з локальними змінами в ньому, а в не меншому ступені обумовлена іншими, більш загальними, факторами. До них відносяться соціально-економічні умови і пов`язаний з цим характер харчування, склад мікрофлори кишечника, гормональний і імунологічний статус і характер спадковості, особливості метаболізму і т. Д. Тому, мабуть, більш правильно говорити про фактори ризику як про комплекс умов, сприяють захворюваності на рак певного органу, включаючи сюди і його місцеві неспецифічні поразки. Це тим паче видається нам виправданим, що при виявленні так званих передракових змін в кожному конкретному випадку не можна передбачити їх подальшої долі.