Молекулярний механізм трансформації клітин онкогенними вірусами - загальна онкологія
Сучасна схема вірусного канцерогенезу полягає в наступному: 1) вірус проникає в клітину- його генетичний матеріал закріплюється в клітці шляхом фізичної інтеграції з клітинної ДНК 2) в складі вірусного генома є специфічні гени - онкогени, продукти яких безпосередньо відповідають за перетворення нормальної клітини в пухлинну - такі гени в складі інтегрованого вірусного генома повинні почати функціонувати з утворенням специфічних мРНК і онкобелков- 3) онкобелкі - продукти онкогенів - впливають на клітину таким чином, що вона втрачає чутливість до впливам, які регулюють її поділ, і стає пухлинної і по іншим фенотипическим ознаками (морфологічним, біохімічним, цитогенетичним і т. д.).
Всі основні моменти цієї схеми канцерогенезу в рівній мірі відносяться до трансформації клітин ДНК і РНК-містять онкогенними вірусами. Зараз є всі підстави вважати, що, поряд з фізичної інтеграцією вірусного і клітинного геномів, необхідною умовою для індукції пухлин онкогенними вірусами є присутність в інтегрованому стані і функціонування онкогена і його білкового продукту: вплив останнього на клітинні процеси, ймовірно, має вирішальне значення для перетворення нормальних клітин в пухлинні.
Одним з важливих доказів безпосередньої участі онкогена в трансформації клітин є роботи, які показали існування так званих «ендогенних ретровірусів» в нормальних клітинах різних видів тварин [Кукайн Р. А. та ін., 1981]. Віріони цих вірусів мають усі фізико-хімічними, імунологічними і біологічними характеристиками ретровірусів, крім здатності викликати розвиток пухлин. Геном цих вірусів, будучи інтегральною частиною хромосомної ДНК нормальних клітин, може бути активований у вигляді оформлених вірусних частинок деякими хімічними канцерогенами, мутагенами, гормонами, а також при екзогенної інфекції іншими ретровирусами [Кукайн Р. А. та ін., 1981]. Генетичний матеріал ендогенних ретровірусів позбавлений онкогена і тому не здатний направляти синтез онкобелка і тим самим викликати трансформацію клітин. Таким чином, присутність онкогена є обов`язковою умовою для ініціації клітинної трансформації онкогенними вірусами.
До 1975 р були виявлені онкогени трьох опухолеродних вірусів: 1) одного з ретровірусів - вірусу саркоми Рауса- 2) поліомавірусів - вірусів SV-40 і вірусу поліоми- 3) аденовірусів. До 1980 р ідентифіковані онкогени більш ніж 20 високоонкогенних ретровірусів і виявлені відповідні онкобелкі, а також онкобелкі поліомавірусів [Duesberg P., Bister К., 1981].
Онкобелкі є неструктурними білками, т. Е. Вони не входять до складу віріона. У разі поліомавірусів і аденовірусів ці білки (Т-антигени) потрібні для розмноження віріонов- в разі ретровірусів вони не приносять користі для останніх. Важливою особливістю всіх відомих онкобелков є те, що всі вони - Фосфопротеіни. Крім того, ці білки є ферментами, здатними фосфорилювати не тільки самі себе, а й інші білки, т. Е. Вони відносяться до класу протеинкиназ [Ротовіцкій Е. А., 1981- Bishop J., 1978]. Цілком можливо, що саме ця, притаманна всім онкобелкі, ферментативна активність грає ключову роль в молекулярному механізмі перетворення нормальної клітини в пухлинну під дією онковирусов [Bishop J., 1978].
Так, на моделі вірусу саркоми Рауса було переконливо доведено, що протеінкіназной активність абсолютно необхідна для прояву онкотрансформірующего ефекту [Ротовіцкій Е. А., 1981].
Істотним досягненням онковірусологіі і молекулярної онкології останніх років було виявлення в нормальних клітинах багатьох хребетних не тільки ділянок ДНК, гомологічних вірусного онкогена, а й білків, схожих за своєю структурою і біохімічними властивостями з онкобелкі - протеїнкіназою ретровірусів [Duesberg P., Bister К., 1981 ].
До теперішнього часу найбільш значним досягненням молекулярної онкології є визнання клітинного походження вірусних онкогенів, так як воно дозволяє припустити єдність вірусного і невірусного канцерогенезу. Більш того, можна вважати, що різніетіологічні агенти виникнення пухлин (віруси, хімічні і фізичні канцерогени), будучи екзогенними стимулами, лише запускають наявні в клітині ендогенні онкогени або, видозмінюючи їх первинну структуру, перетворюють «мовчазні» онкогени в активно працюють. Крім того, не виключено, що вплив екзогенних канцерогенних чинників на ендогенні онкогени сприяє тому, що останні здатні порушувати координовану систему регуляції клітинних генів.
З огляду на, що одним з основних властивостей пухлинних клітин є нерегульована проліферація, можна припустити, що ендогенні онкогени контролюють клітинний розподіл. У нормі вони підкоряються сигналам регуляторних механізмів, результатом чого є послідовне протікання клітинного циклу. При пухлинної трансформації робота цих генів виходить з-під контролю, що призводить до безконтрольної проліферації і малігнізації тканини.
Розвиток онковірусологіі і молекулярної онкології в останні 10-15 років дозволяє прийти до висновку, що основні положення вирусогенетичної теорії виникнення пухлин Л. А. Зильбера життєздатні і зараз, а саме те, що необхідною умовою малігнізації клітин під дією онковирусов є фізична інтеграція генетичних матеріалів вірусу і клітини з подальшим функціонуванням вірусних генів, появою вирусспецифических онкобелков і їх впливом на клітинні процеси, пов`язані з проліферацією і диференціюванням. У той же час ця теорія отримала своє подальше підтвердження і розвиток у дослідженнях останнього часу. Не применшуючи ролі вірусів як етіологічних агентів ряду природних пухлин у тварин, слід підкреслити, що віруси, так само як хімічні і фізичні канцерогени, можуть служити лише екзогенними сигналами, що впливають на ендогенні онкогени - гени, які контролюють клітинний розподіл і диференціювання.
