Класифікація та відбір протипухлинних препаратів - загальна онкологія

Синтез і відбір протипухлинних препаратів

Крім труднощів, обумовлених в загальному незначною терапевтичною широтою або індексом (вузьким проміжком між лікувальної і токсичної, в тому числі летальної, дозою) більшості цитостатических засобів, відбір ефективних препаратів для застосування в клінічній практиці ускладнюється неадекватністю експериментальних моделей у тварин злоякісних новоутворень людини. Подібний відбір спочатку проводиться в експерименті шляхом скринінгу.
Другий етап тривалого процесу відбору протипухлинних препаратів, що проводиться вже в клініці на підставі обліку терапевтичного індексу, специфіки токсичних ефектів, можливостей ідентифікації складу (для природних сполук) і стабільності в активній формі, включає 3 послідовні фази. Завдання їх останнім часом зафіксовано і в серії технічних доповідей Міжнародного протиракового союзу [Monfardini S. et al., 1981].
Метою I фази є визначення максимально переносимої дози (ППД) досліджуваного цитостатика при обраних одному або декількох режимах і способах введення.
Фаза II орієнтована спеціально на вивчення протипухлинної активності цитостатика і її спектра, для чого препарат вивчається щонайменше при 8-10 так званих «сигнальних» пухлинах, включаючи захворювання лімфатичної та кровотворної тканини і ряд солідних злоякісних новоутворень.
Заключна III фаза клінічного вивчення відібраного на підставі I фази цитостатика з досить вираженою протипухлинною активністю проводиться в порівняльному аспекті з аналогічними існуючими препаратами для того, щоб оцінити, чи має новий лікарський засіб ті чи інші переваги.
Багатоступенева система скринінгу препаратів в експериментальних умовах і клінічного вивчення .ведет до «вибраковуванню» цитостатиків за рівнем специфічної протипухлинної активності, надмірною, а іноді і незвичайної по органотропності токсичності. В кінцевому підсумку виникає різка дисоціація між десятками і навіть сотнями тисяч випробуваних на тест-системах in vitro та in vivo речовин і числом впроваджених в клініку препаратів. Можна вважати, що реальне співвідношення тих і інших становить приблизно 50000: 1 - 100000: 1, відображаючи методичні та принципові складності вирішення проблеми.

Класифікація протипухлинних препаратів

До початку 80-х років в онкологічній практиці знайшли застосування всього близько 40 протипухлинних препаратів (цитостатиків) за кордоном і майже 50 в СРСР.
Найбільш прийнятною для практики є представлена в табл. 31 класифікація цих препаратів, що враховує їх принципові механізми дії і джерела отримання. Додатково прийнято класифікувати протипухлинні засоби також по цитотоксическому впливу на фази клітинного циклу [Блохін Н. Н., Переводчикової Н. І., 1984].
Життєвий цикл вихідної пухлинної клітини (як, втім, і нормальної), що приводить до утворення дочірньої, складається як мінімум з чотирьох фаз - G1, S, G2 і М. Після закінчився попереднього мітозу материнської клітини знову утворена дочірня пухлинна клітина починає свій цикл з фази G1, яка називається постмітотіческіх, або пресинтетичний. У цій фазі відбувається утворення цитоплазми, субстанцій, необхідних для наступних функцій, у вигляді підготовки до переходу в найбільш активну фазу S, що характеризується синтезом ДНК.

ТАБЛИЦЯ 31. Перелік і класифікація основних цитостатиків, що застосовуються в клінічній хіміотерапії злоякісних пухлин

У фазі S синтезуються пуринові і піримідинові підстави, відбувається утворення нуклеотидів і формування нових структур ДНК. У наступній за нею постсинтетическом, або премітотіческой, фазі G2 вже не відзначається реплікації ДНК, але має місце подальше формування цитоплазматичних і мембранних структур. Після фази G2 спостерігається перехід до мітозу (фазі поділу М). У деяких випадках вважають за краще виділяти з фази Gj, ще фазу G0. Однак існує думка, що зазначена фаза насправді означає вихід частини клітин з числа здатних до подальшого поділу. Формула життєвого циклу пухлинної клітини, таким чином, М - G1 - S - G2 - М, де М - мітоз, в результаті якого утворюється дочірня клітина, яка починає той же цикл. З перерахованих фаз М, S і G2 відносно постійні в часі, тоді як тривалість фази G1 різна: при високій проліферативної активності пухлини вона значно коротше, ніж при низькій.
Найбільш вразливою для дії цитостатиків (особливо пуринових і піримідинових антиметаболітів) є фаза S. мітотичний отрути (вінкристин, вінбластин і колхамин) впливають в основному на фазу М, метотрексат - на S і G1. Алкілуючі агенти діють на всі фази циклу.

Хоча відмінності цитостатиків за впливом на окремі фази клітинного циклу не абсолютні, але для практичних цілей класифікація протипухлинних препаратів на фазоспеціфіческіе, т. Е. Що діють лише на певну фазу циклу, і фазонеспеціфіческіе, що проявляють цитотоксичну дію одночасно в різних фазах репродуктивного циклу пухлинної клітини, як це показано нижче, цілком виправдана.

Класифікація протипухлинних препаратів по цитотоксическому впливу на фази клітинного циклу

Визначення того чи іншого цитостатика як фазонеспеціфіческого не означає, що він обов`язково має дію у всіх фазах клітинного циклу. Навпаки, фазоспеціфіческіе препарати здатні впливати іноді не тільки на яку-небудь одну фазу. Незважаючи на відому умовність, поділ цитостатиків на ці дві категорії важливо для оптимізації хіміотерапії.