Лікування хворих на рак тіла матки - загальна онкологія

Відео: Як Вилікувати Рак Матки? Реальна історія

Рак тіла матки за рівнем захворюваності займає 2 -3-е місце серед злоякісних пухлин жіночих статевих органів. У розвинених країнах відзначається поступове, але неухильне підвищення частоти цього виду раку. Так, наприклад, до кінця 70-х років в США рак тіла матки зареєстрований як найбільш часта злоякісна пухлина жіночих статевих органів. В СРСР в 1970 р вперше зареєстровано 8419 хворих (6,4 на 100000 жінок), в 1977 р.-11718 (8,5), в 1980 р.- 13962 (9,8), в 1985 р.- 16562 ( 11,2) [Бохман Я. В., 1985].
Біологічне своєрідність раку тіла матки полягає в тому, що у більшості хворих рак розвивається на тлі попередніх йому ендокринно-обмінних порушень в організмі у вигляді ановуляції, гіперестрогенії в поєднанні з дефіцитом прогестерону, ожиріння, гіперліпідемії, цукрового діабету, гіпертонічної хвороби. Зустрічаючись в різних поєднаннях, ці порушення утворюють добре окреслений клінічнийсимптомокомплекс. У розвитку уявлень про патогенез раку тіла матки важливу роль зіграли дослідження R. Schroder (1954), J. Larson (1954), що виявили значення гіперестрогенії, S. Way (1954), A. Lipschutz (1957), яка встановила зв`язок характерних для хворих на рак тіла матки метаболічних порушень з гіперфункцією гіпофіза і надниркових залоз. Згідно «гипоталамической» концепції В. М. Дільмана (1968, 1983), первинним і головним механізмом, що викликає характерний ендокринно-обмінний синдром, є підвищення порога чутливості гіпоталамогіпофізарное комплексу до регулюючих впливів з боку периферичних ендокринних залоз. На думку автора, цей процес є ключовим в реалізації програми розвитку вікової патології і старіння.
Загальна концепція патогенезу раку органів репродуктивної системи [Бохман Я. В., 1985] зводиться до трьох положень:

1.  сукупність клінічних, епідеміологічних, вірусологічних і молекулярно-біологічних даних свідчать про те, що в патогенезі плоскоклітинного раку шийки матки, піхви і вульви провідну роль відіграють передаються статевим шляхом екзогенні фактори, серед яких особливої уваги заслуговують вірус простого герпесу серотипу 2 і особливо вірус папіломи людини генотипів 16 і 18;
2.  особливості патогенезу раку тіла матки, молочної залози і яєчників визначаються ендогенними факторами (ендокринно-обмінні порушення і генетична схильність);
3.  в межах окремих форм раку органів репродуктивної системи існують різні (гормонозалежні і автономні) типи, що визначають біологічні властивості пухлини, клінічний перебіг і прогноз.

Істотне значення мало розкриття клініко-морфологічної та патогенетичної неоднорідності раку тіла матки, в результаті чого було висунуто й аргументовано уявлення про двох різних патогенетичних варіантах раку тіла матки [Бохман Я. В., 1972]. Перший патогенетичний варіант спостерігається у 60-70% хворих і характеризується порушеннями овуляції, відносної хронічної гіперестрогенією, безпліддям, гіперплазію гормонпродуцирующих тканин яєчників (текаматоз, рідше фемінізірующіе пухлини або склерокістозних яєчники при синдромі Штейна -Левенталя), розвитком пухлини на тлі передракових станів ендометрія (рецидивна залозиста гіперплазія і поліпи в пре- і постменопаузі, атипова гіперплазія в будь-якому віці). Ці порушення репродуктивної функції закономірно поєднуються з ожирінням, гіперліпідемією, цукровим діабетом, гіпертонічною хворобою. Прикладом взаємозв`язку гормональних і метаболічних порушень є ожиріння. Встановлено, що в постменопаузі в жирових депо відбувається інтенсивна ароматизация андростендиона в естрон, який потім в ендометрії метаболізується в більш активний естрадіол, який надає пролиферативное дію.
При другому варіанті патогенетичної (у 30-40% хворих) зазначені нейроендокринні порушення виражені нечітко або взагалі відсутні. Характерні фіброз строми яєчника і розвиток раку на тлі атрофії ендометрія. Патогенетический варіант моделює біологічні властивості пухлини, темпи її прогресії, зростання і метастазування, впливаючи тим самим на особливості клінічного перебігу і прогноз.
Провідним симптомом раку тіла матки є маткова кровотеча. Діагноз в цих випадках встановлюється за допомогою цитологічного (мазки з екто- і ендоцервікса, аспірат ендометрія) і гістологічного дослідження слизової оболонки шийного каналу і тіла матки. Активне виявлення передраку і раку у жінок, які не мають гінекологічних скарг і змін ендометрія, успішно здійснюється в групах ризику, які формуються за патогенетичним принципом. До факторів ризику розвитку атипові залозистої гіперплазії і раку ендометрія відносяться: довгостроково існуючий синдром Штейна-Левенталя, хвороба Іщенко-Кушинга, гіперпластичні процеси ендометрія в анамнезі, пізніше (після 50 років) настання менопаузи, естрогенний тип кольпоцітологіческого реакції в постменопаузі, міома матки і ендометріоз в пре- і постменопаузі, ожиріння, цукровий діабет, вказівка в анамнезі на народження великих дітей, обтяжена спадковість по раку ендометрія. На I етапі (скринінг) в групах ризику проводиться цитологічне дослідження (мазки з екто- і ендоцервікса, аспірат ендометрія). При виявленні патологічних змін на II етапі здійснюється поглиблена діагностика (гістерографія або гістероскопія, гістологічне дослідження зіскрібка).
У табл. 37 представлені приблизні практичні рекомендації щодо застосування окремих компонентів комплексної терапії та їх раціональних сполучень в залежності від стадії захворювання (встановленої до початку лікування), ступеня диференціювання пухлини і результатів гістологічного дослідження операційного препарату з урахуванням індивідуальної чутливості до прогестагенной. Судячи за зведеними даними літератури, у хворих на рак тіла матки I клінічної стадії 5-річні результати хірургічного та комбінованого методів лікування на 15 - 20% вище, ніж поєднаного променевого [Kottmeier Н., 1982- Pettersson F., 1985]. Причина цієї відмінності може бути пояснена так: променеве лікування малоефективне при глибокому проростанні пухлини в міометрій (особливо до серозної оболонки), метастази в придатках і лімфатичних вузлах. За даними нашої клініки, вказане поширення пухлини зустрічається досить часто: глибоке проростання в міометрій -в 38%, метастази в придатках - у 8% - метастази в лімфатичних вузлах - у 16%. Застосування променевого лікування в зазначених клінічних ситуаціях пов`язано з більшою частотою подальшого прогресування захворювання. Тому ми дотримуємося принципу, згідно з яким при відсутності прямих протипоказань бажано хірургічне або комбіноване лікування.
Променеве лікування залишається методом вибору при важких супутніх захворюваннях або при неможливості здійснення радикальної операції через поширення пухлини на параметрий або в піхву. Воно полягає у внутрішньо-гамма-терапії із застосуванням тугого заповнення матки кулястими аппликаторами і зовнішньому опроміненні на гамматроне або лінійному прискорювачі електронів.

ТАБЛИЦЯ 37. Планування комплексного лікування хворих на рак ендометрія

* МФГА - Міжнародна федерація гінекологів і акушерів.
** Л - високодиференційований залозистий рак-J2 - помірно диференційовані залозистий рак-- залізисто-солідний і низькодиференційований рак.

ТАБЛИЦЯ 38. Зіставлення віддалених результатів лікування хворих на рак тіла матки з об`ємом операції

 При високодиференційованих пухлинах, обмежених верхньою Уз порожнини матки, допустимо лікування за допомогою внутриполостной гамматерапия без зовнішнього опромінення. У цих випадках бажано також призначити перед і під час променевої терапії прогестагени, які володіють радіосенсібілізірующего дією на аденокарциному ендометрія [Bonte J, 1972].
Проведені рандомізовані дослідження дозволили виявити переваги розширеної екстирпації матки перед простий естірпаціей (табл. 38).
В даний час завдяки накопиченню клінічного досвіду встановлено, за яких особливостях пухлини і організму розширення обсягу операції призводить до поліпшення прогнозу. Це дозволяє більш диференційовано визначати показання до застосування трьох різних варіантів хірургічного лікування.
У хворих високодиференційовані залозистим раком, обмеженим тілом матки (що встановлюється при гістероцервікографіі), ймовірність лімфогенного метастазування мала, а результати простий і розширеної екстирпації матки однаково високі. У цих випадках проста екстирпація матки адекватна особливостям пухлини.
При помірно диференційованих, залізисто-солідних і низькодиференційованих пухлинах, що не переходять на шийного каналу, показана запропонована нами модифікація розширеної операції: викорінення матки з придатками і видаленням лімфатичних вузлів таза [Бохман Я. В., 1972, 1976, 1985]. У хворих з переходом на шийного каналу (Т2) адекватним хірургічним втручанням є операція такого ж обсягу, як при раку шийки матки [Сєрєбров А. І., 1968 Новикова Л. А., 1978].
Певне значення має уточнення патогенетичних особливостей. У хворих з вираженими ендокринно-обмінними порушеннями (перший патогенетичний варіант) зазвичай відзначається поєднання більш сприятливих прогностичних ознак, рідше знаходять лімфогенні метастази. Ці хворі високо чутливі до синтетичних прогестагенів, а в пухлини визначається високий рівень рецепторів естрадіолу і прогестерону. Тому в цих клінічних ситуаціях раціонально поєднання гормонального лікування з екстирпацією матки з придатками.
При другому варіанті патогенетичної відсутні або не виражені нейроендокринні порушення, але часто відзначається комбінація несприятливих прогностичних ознак, висока частота лімфогенного метастазування. Цим хворим показано більш інтенсивне лікування - розширена екстирпація матки з подальшим опроміненням.
Питання про післяопераційному опроміненні вирішується індивідуально, з урахуванням даних гістологічного дослідження операційного препарату. При високодиференційовані залозистому раку, відсутності глибокого проростання пухлини в міометрій і метастазів у віддалених лімфатичних вузлах післяопераційне опромінення не показано. Воно необхідне при поширенні пухлини на нижні відділи матки і шийного каналу, глибокому проростанні в міометрій, метастазах в лімфатичних вузлах таза. Таким чином, за умови ранньої діагностики високодиференційованого залозистого раку ендометрія I стадії є всі підстави відмовитися від післяопераційного опромінення. У хворих помірно диференційовані, залізисто-солідним і низькодиференційованих раком і глибокої інвазією в міометрій, у яких після розширеної екстирпації матки не виявляються метастази у віддалених регіонарних лімфатичних вузлах, проводиться тільки ендовагінальное опромінення. У хворих з II і III стадіями необхідно прагнути до виконання радикальної програми хірургічного та променевого лікування, доповненого прогестинотерапия.
У хворих з III стадією вибір методу лікування грунтується на індивідуальні особливості местнорегіонарного поширення. При метастазах в придатках матки переважно почати лікування з розширеною екстирпації матки. Це в рівній мірі відноситься і до хворих з виявленими при лімфографії регіонарними метастазами в лімфатичних вузлах таза, так як встановлена їх відносна резистентність до опромінення.
Якщо III стадія характеризується інфільтратами в параметрии або метастазами в піхву, то методом вибору є поєднане променеве лікування.
У хворих з IVa стадією і проростанням сечового міхура або прямої кишки дистанційне опромінення поєднується з гормоно- і хіміотерапією. При віддалених метастазах і загальному задовільному стані хворий проводиться поєднане променеве лікування первинної пухлини і одночасно - прогестинотерапия, яка в подальшому може бути доповнена хіміотерапією.
Застосування синтетичних прогестагенів для лікування раку тіла матки представляє унікальне явище в клінічній онкології, оскільки в якості протипухлинного препарату застосовується фізіологічний регулятор вихідної нормальної тканини. Здатність прогестерону гальмувати проліферацію і стимулювати диференціювання ендометрія становить основу вибіркової дії прогестагенів на аденокарциному тіла матки. В результаті клініко-морфологічних досліджень, проведених у 500 первинних хворих, яким до операції призначався оксипрогестерона капронат (ОПК) в сумарній дозі 10-16 г, відзначена така послідовність морфологічних змін аденокарциноми: зниження проліферативної активності, підвищення структурної та функціональної диференціювання, атрофія і некроз . Підсумком цих змін є повна (в 8,5%) або часткова (в 54,8%) регресія пухлини, тоді як у 36,7% ефект прогестинотерапия сумнівний або відсутній. Заслуговує на увагу можливість підвищення чутливості пухлини до прогестагенной шляхом попереднього введення естрогенів, а також препарату тамоксифену, що дозволяє подолати первинну резистентність до оксипрогестерона капронату в 20%. У рандомізованому дослідженні про вплив терапії оксипрогестерона капронатом простежено тенденція до збільшення рівня 5-річного лікування. Показання до післяопераційного опромінення у хворих, які не отримали цього препарату, були встановлені в 75%, а у випадках застосування прогестинотерапия - тільки в 50%. У групі з 164 хворих (I, II, III стадії), які не отримували перед операцією оксипрогестерона капронат, 5 літнє вилікування досягнуто в 78,6%, а у 104 хворих із застосуванням прогестинотерапия - в 91,3%. При цьому частота рецидивів і метастазів протягом 5 років спостереження знизилася в 1,5 рази, що зумовлено профілактичним призначенням оксипрогестерона капроната після операції (у хворих з несприятливим прогнозом - протягом усього життя).
При здійсненні програми медичної реабілітації необхідно прагнути до нормалізації основних ендокринно-обмінних порушень (зниження маси тіла, компенсація гіперліпідемії і цукрового діабету), що можна розглядати як патогенетичну профілактику розвитку первинно-множинних гормонозалежних пухлин інших локалізацій (особливо раку молочної залози), а також прогресування атеросклерозу.
В останні роки отримано позитивний досвід застосування оксипрогестерона капроната в якості самостійного методу лікування у хворих молодого віку з початковими формами високодиференційований аденокарциноми ендометрія, що призводило до повної регресії пухлини і атрофії ендометрія. Застосована потім стимуляція овуляції дозволяла відновити двофазний менструальний цикл і домогтися нормалізації стану ендометрію. Хоча таке лікування ще не вийшло зі стадії клінічного вивчення, воно відкриває принципово нові можливості патогенетичного лікування раку тіла матки.
Системний підхід до вивчення раку тіла матки дозволив уявити патогенетичні обгрунтування профілактики, ранньої діагностики в групах ризику, комплексного лікування та індивідуального прогнозування.